陳 俊

（國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，安徽淮南232001）

0 引言

藥品是特殊的商品，其特殊性表現(xiàn)在“好藥治病，壞藥致命”。藥品的質(zhì)量與人民群眾的身體健康、生命安全息息相關(guān)。對藥品質(zhì)量的關(guān)注，已經(jīng)成為全社會高度關(guān)注的熱點問題。本文結(jié)合自己的工作實踐，對如何加強藥品生產(chǎn)過程控制以保證產(chǎn)品質(zhì)量作一淺述。

“藥品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的”這句話說明了對藥品生產(chǎn)過程控制的重要性。對藥品生產(chǎn)過程的控制，應(yīng)從對物料供應(yīng)商的選擇和控制開始，而不是人們通常認(rèn)為的僅僅是對生產(chǎn)車間生產(chǎn)過程的控制。對藥品生產(chǎn)過程的控制應(yīng)包括3個相互聯(lián)系的方面，即物料的選擇與控制、藥品生產(chǎn)車間過程的控制、成品質(zhì)量放行的控制。其中，設(shè)備的維護(hù)、運行管理也是過程控制的重要方面。

1 對物料進(jìn)行選擇與控制

“巧婦難為無米之炊”，物料是生產(chǎn)成品制劑的基礎(chǔ)，沒有好的原料和輔料就不可能生產(chǎn)出好的制劑。對物料的控制需從以下幾個方面入手：

1.1 加強對物料供應(yīng)商資質(zhì)的審核、審計

對物料供應(yīng)商資質(zhì)的審核、審計主要是審核物料供應(yīng)商的藥品生產(chǎn)許可證、GMP證書、營業(yè)執(zhí)照、注冊證書等是否合法、有效，內(nèi)容是否齊全，是否在有效期內(nèi)，是否進(jìn)行了年檢等。

在資質(zhì)審核后，對于一些主要的物料供應(yīng)商還要組織生產(chǎn)、采購、質(zhì)量等部門進(jìn)行現(xiàn)場審核，審核其生產(chǎn)車間、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)人員是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，其檢驗人員、檢驗場所、檢驗儀器等是否滿足檢驗的需要，還要查看其文件系統(tǒng)是否完善，是否具有可操作性和針對性等。

1.2 對物料進(jìn)行使用前的驗證

不同的物料生產(chǎn)廠家，由于其企業(yè)實力、管理理念、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、從業(yè)人員素質(zhì)等等的不同，雖然其所生產(chǎn)的物料表面相同（按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格），內(nèi)在質(zhì)量卻有很大差別，這種差別會造成所生產(chǎn)的制劑內(nèi)在質(zhì)量也存在差異，有的問題在出廠檢驗時就能發(fā)現(xiàn)，有的則要經(jīng)過一段時間才能表現(xiàn)出來。

因此，在決定使用某一廠家的物料前，要至少采購3批物料，試生產(chǎn)3批，進(jìn)行全檢和加速試驗及長期試驗。藥品經(jīng)過這些試驗后，結(jié)果全部合格，才能說明該物料與本公司的工藝、設(shè)備相適應(yīng)。否則要更換物料供應(yīng)商或是對本企業(yè)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行調(diào)整，直至生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

1.3 加強對進(jìn)廠物料的儲存和檢驗管理

物料進(jìn)廠后，倉儲部門要進(jìn)行初驗，查看其外包裝是否完整，標(biāo)識是否清楚、完整。對于標(biāo)識不全、外包裝破損可能影響到產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的，要報告質(zhì)量管理部門，經(jīng)確認(rèn)后，退貨或換貨。對于初驗合格的物料，要按照其規(guī)定的儲存條件，存放于倉庫的相應(yīng)區(qū)域，然后向質(zhì)量控制部門請驗。

1.4 質(zhì)量控制部門在接到請驗單后及時安排取樣

取樣要有代表性，要符合取樣環(huán)境的要求，取樣時動作要輕，防止物料被污染，也要防止污染別的物料，對取過樣的物料要捆扎好，防止受潮、變質(zhì)。取好的樣品要按照國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢。只有全檢合格的物料才能進(jìn)入下一道工序——車間。

2 對車間生產(chǎn)過程進(jìn)行控制

藥品的生產(chǎn)過程控制決定藥品的質(zhì)量，企業(yè)必須對與生產(chǎn)過程相關(guān)的每一環(huán)節(jié)進(jìn)行控制，以最大限度地保證最終產(chǎn)品滿足全部質(zhì)量要求。

2.1 所有上崗人員都要經(jīng)過系統(tǒng)、正規(guī)的培訓(xùn)

人員培訓(xùn)對于保證藥品質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用。對所有上崗人員在上崗前要進(jìn)行《藥品管理法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其他法律、法規(guī)的培訓(xùn)，使他們對國家的相關(guān)政策有一個總體的了解。

對車間員工的培訓(xùn)，更重要的是要結(jié)合車間的生產(chǎn)設(shè)備和工藝的實際情況進(jìn)行，由專業(yè)人員深入車間現(xiàn)場手把手、面對面地示范、講解，能起到更好的作用。對于SMP和SOP關(guān)鍵是要理解、領(lǐng)會，有的企業(yè)不對員工進(jìn)行認(rèn)真細(xì)致地培訓(xùn)，不對SMP和SOP進(jìn)行講解，而是要求員工一字不錯地背誦SMP和SOP，以為背得好，就能做得好，這種做法是不妥的。在這方面，車間主任要起關(guān)鍵作用，車間主任應(yīng)對車間所有的SMP和SOP都爛熟于心，對設(shè)備和儀器的性能有全面的了解，并會操作，能給車間操作工起示范和帶頭作用，對于車間生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題應(yīng)能進(jìn)行獨立的分析，提出自己的處理意見。

2.2 車間要有完整的、可操作性強的SMP和SOP

車間的一切操作都應(yīng)該有章可循，有規(guī)可依，所有操作都不能失控，都要受到相應(yīng)的規(guī)章制度和操作規(guī)程的制約。即使有些條款不太合適，需要修改，也要履行相關(guān)手續(xù)，經(jīng)集體研究后，再決定是否修改條款，決不能憑個人意志隨心所欲地更改操作。

車間的SMP和SOP是用來指導(dǎo)車間生產(chǎn)的，一定要切合車間的實際情況，最好能由崗位操作工起草，部門審訂，分管領(lǐng)導(dǎo)審批。因為這樣自下而上制定的規(guī)程最能反映車間的實際，也便于操作工接受，而且通過審訂這些規(guī)程，也能發(fā)現(xiàn)操作工存在的問題，從而有針對性地采取措施加以改進(jìn)，以利于操作規(guī)程得到更好地執(zhí)行。

在實際生產(chǎn)中，有些企業(yè)不能正確領(lǐng)會GMP精神，不結(jié)合企業(yè)人員、設(shè)備和工藝的實際情況，認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)越高越好，操作越繁瑣越能體現(xiàn)要求嚴(yán)格，該做的沒有做好，不該做的卻做了很多，弄得操作工不勝其煩，適得其反；有的企業(yè)甚至花錢買別人的SMP和SOP，結(jié)果紙上一套，實際一套，制度、規(guī)程并不能指導(dǎo)實際生產(chǎn)，也使制度、規(guī)程失去了嚴(yán)肅性和權(quán)威性，成為應(yīng)付檢查的工具。以上情況，都是生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)著力避免的。

2.3 生產(chǎn)要按照計劃進(jìn)行

生產(chǎn)管理部門應(yīng)根據(jù)企業(yè)的生產(chǎn)、經(jīng)營情況，制定季度計劃、月計劃和周計劃。對于周期比較長的計劃，內(nèi)容可以寬泛一些，但周計劃則要力求準(zhǔn)確，盡力保證其可執(zhí)行性。生產(chǎn)管理部門要對生產(chǎn)車間每天的生產(chǎn)下達(dá)具體的生產(chǎn)指令單。

由于車間的生產(chǎn)是一個系統(tǒng)工程，不是某一個部門的事情，需要其他部門的配合，如需要鍋爐房提供蒸汽，需要制水部門提供工藝用水，需要動力部門提供壓縮空氣及冷水，需要質(zhì)量控制部門進(jìn)行檢驗等，計劃的變更可能導(dǎo)致整個生產(chǎn)、輔助系統(tǒng)的混亂，從而影響到產(chǎn)品質(zhì)量。所以，生產(chǎn)計劃的制定要嚴(yán)肅。

2.4 認(rèn)真、及時填寫生產(chǎn)記錄

車間技術(shù)員在發(fā)放車間每天每個崗位的生產(chǎn)指令的同時，應(yīng)同時下發(fā)崗位需要使用的記錄紙。每個崗位的記錄紙不得多發(fā)，夠本班次使用即可。這有利于養(yǎng)成操作工節(jié)約用紙、認(rèn)真記錄的習(xí)慣。崗位操作工要本著“做我所記的，記我所做的”原則，認(rèn)真記錄，做到哪記到哪，記到哪做到哪，不得沒做先記或者憑回憶記錄。記錄填寫錯誤時，要將原記錄劃去，并使其可辨認(rèn)，更改人要在更改處簽名。這樣做的好處是可以發(fā)現(xiàn)操作工的思路，出現(xiàn)錯誤時，有利于查找原因，有利于發(fā)現(xiàn)問題并采取措施加以改進(jìn)?，F(xiàn)在還有相當(dāng)多的人認(rèn)識不到這一點，有些企業(yè)片面強調(diào)記錄的整潔、美觀，要求記錄不得涂改，凡有錯誤，必須重寫，其實這些做法都是錯誤的。記錄最主要的是要真實、及時，而不是要美觀、好看。當(dāng)然，能在做到既真實、及時的同時又美觀是最好的。

2.5 用于生產(chǎn)的儀器、儀表、量具和衡器要定期檢定，并做好維護(hù)

生產(chǎn)中使用的儀器、儀表、量具和衡器是我們進(jìn)行生產(chǎn)監(jiān)控的“眼睛”，只有這些儀器、儀表、量具和衡器處于正常、穩(wěn)定的狀態(tài)下，才能向我們提供真實的生產(chǎn)情況。比如，要靠壓差計了解車間潔凈區(qū)的壓差情況，要通過溫濕度計了解車間的溫度和濕度情況，通過安裝在設(shè)備上的壓力表來了解壓力是否正常等。如果這些儀器、儀表失靈，我們就成了“瞎子”，就無法了解生產(chǎn)的真實情況，出現(xiàn)問題時，也無從分析、改正，甚至被誤導(dǎo)，得出相反的結(jié)論。

因此，用于生產(chǎn)、檢驗用的儀器、儀表、量具和衡器必須定期檢定，要在檢定的有效期內(nèi)使用，并保證完好。另外，要做好儀器、儀表的日常維護(hù)工作，要按照操作規(guī)程正確使用。維護(hù)不好、操作不當(dāng)，是造成儀器、儀表失靈的主要原因，在這方面，需要加強對使用者的教育和培訓(xùn)。

2.6 加強設(shè)備的綜合管理，為生產(chǎn)合格藥品提供物質(zhì)保證

要生產(chǎn)出合格的藥品，必須有優(yōu)良的生產(chǎn)設(shè)備和完善的設(shè)備管理作為保障?！百|(zhì)量是企業(yè)的生命”，對制藥企業(yè)來講，“高質(zhì)量的藥品生產(chǎn)離不開高質(zhì)量的制藥裝備”，在“人、機、料、法、環(huán)”這些影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素中，設(shè)備是影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素之一，產(chǎn)品質(zhì)量直接受設(shè)備精度、性能、可靠性、穩(wěn)定性和耐久性的影響。

特別是在GMP要求下，對設(shè)備要能進(jìn)行過程驗證，再現(xiàn)性、重演性好。要求設(shè)備能夠均質(zhì)能力高、精度穩(wěn)定、工藝參數(shù)反應(yīng)靈敏、控制與調(diào)節(jié)能準(zhǔn)確實現(xiàn)、設(shè)備自身的清潔功能良好、內(nèi)表面光滑平整、傳動部件及管道系統(tǒng)密封良好、發(fā)塵少、脫落粒子少，盡可能減少或不產(chǎn)生對藥品自身和藥品生產(chǎn)環(huán)境的污染。同時，設(shè)備要能夠做到操作簡單、使用安全、保養(yǎng)快捷、維修方便。例如，小容量注射劑是最終滅菌產(chǎn)品，安瓿滅菌柜對產(chǎn)品的最終滅菌至關(guān)重要，如果熱分布不好或顯示的溫度和腔體實際溫度不符，最后的產(chǎn)品將是不合格品，這樣的藥品用在患者身上，是對患者健康的威脅。所以，設(shè)備的性能影響到藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的各個環(huán)節(jié)。

設(shè)備的綜合管理貫穿于設(shè)備設(shè)計、選型、安裝、使用、維護(hù)的全過程。首先，從設(shè)備選型開始，就要選擇技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟合理、性能優(yōu)良、穩(wěn)定性好的設(shè)備。現(xiàn)在有些制藥企業(yè)設(shè)備選型方面存在2個問題：一種是由于條件的限制，考慮到價格的因素，選用低劣的制藥裝備，這樣的設(shè)備對生產(chǎn)出合格藥品是沒有保障的。早期的“硬件不足軟件補”的說法現(xiàn)在是行不通的。另一種情況是雖然花費了大量資金購買了設(shè)備，卻由于設(shè)備選型不合理，沒有收到應(yīng)有的效果，設(shè)備綜合性能不能滿足生產(chǎn)合格產(chǎn)品的要求。在設(shè)備的使用中，操作者要嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行操作，配合維修人員維護(hù)保養(yǎng)好設(shè)備，使設(shè)備始終處于良好的狀態(tài)。

要保證設(shè)備完好，維護(hù)保養(yǎng)是一項重要工作?，F(xiàn)在很多藥廠設(shè)備維修的理念還比較落后，計劃檢修流于形式，缺乏實效，不能達(dá)到狀態(tài)檢修的先進(jìn)模式。需要改變把生產(chǎn)設(shè)備的維修單純認(rèn)為就是維修工的工作職責(zé)的狹隘觀念，企業(yè)要建立全員生產(chǎn)維修（TotalProductive Maintenance，TPM）的設(shè)備維修制度，TPM是企業(yè)全員性的工作理念，涉及到設(shè)備全過程、所有部門以及這些部門的有關(guān)人員，包括企業(yè)最高領(lǐng)導(dǎo)者和第一線的生產(chǎn)工人。要建立由設(shè)備管理人員、操作人員、點檢人員、修理人員組成的全員參與的立體維護(hù)管理網(wǎng)絡(luò)，從而把設(shè)備管好、用好、修好，提高設(shè)備的綜合效率，促進(jìn)企業(yè)效益的提高。隨著TPM的發(fā)展，TPM已不僅僅是設(shè)備管理的方法和手段，已升華為一種企業(yè)文化。通過調(diào)動人的資源和潛力，提高團隊的合作精神，以達(dá)到企業(yè)追求的最高目標(biāo)。

3 加強成品檢驗管理

成品質(zhì)量檢驗是對產(chǎn)品質(zhì)量把關(guān)的最后一個環(huán)節(jié)，雖然不能靠成品的質(zhì)量檢驗百分百地發(fā)現(xiàn)不合格品，但不能忽視對成品的質(zhì)量檢驗工作。要避免靠進(jìn)行成品檢驗來放行的做法，同時也要避免輕視成品質(zhì)量檢驗的思想。通過成品檢驗，還是能夠發(fā)現(xiàn)很多生產(chǎn)中的問題的，以最大限度地避免不合格品出廠。

3.1 藥品檢驗的人員要經(jīng)過專業(yè)知識培訓(xùn)

談起對質(zhì)量檢驗人員的培訓(xùn)，企業(yè)往往對那些年齡較大、學(xué)歷較低的員工比較重視，而對那些剛畢業(yè)走上工作崗位的大、中專生不太重視，認(rèn)為他們基礎(chǔ)好，在學(xué)校里受過專業(yè)知識培訓(xùn)，在藥廠從事藥品檢驗沒有問題。這種認(rèn)識是不對的，學(xué)校的教育與企業(yè)的具體要求是有差別的，在學(xué)校做實驗和在企業(yè)做藥品檢驗性質(zhì)是完全不同的，對他們進(jìn)行崗前培訓(xùn)同樣不可缺少。所有從事藥品質(zhì)量檢驗的人員都要持證上崗，人員的高素質(zhì)是保證檢驗結(jié)果準(zhǔn)確的先決條件。

3.2 要按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗

檢驗時，要認(rèn)真細(xì)致，注意觀察，積極思考，不放過任何異?，F(xiàn)象，并做好記錄。檢驗人員要吃透標(biāo)準(zhǔn)，掌握藥典所規(guī)定的檢驗方法，對出現(xiàn)的異常情況能進(jìn)行獨立的分析、判斷。對于需要復(fù)驗的項目，要及時復(fù)驗，給出明確的結(jié)論。

3.3 藥品放行前質(zhì)量管理部門要對有關(guān)記錄進(jìn)行審核

產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格只是說明所檢樣品符合國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，并不能表示該批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程不存在問題，而有些問題所造成的質(zhì)量隱患是產(chǎn)品質(zhì)量檢驗所發(fā)現(xiàn)不了的，這就需要質(zhì)量管理部門對有關(guān)記錄（批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄）進(jìn)行嚴(yán)格的審核，進(jìn)一步確認(rèn)生產(chǎn)過程沒有問題后，才能認(rèn)為這批產(chǎn)品是完全合格的，可以放行出廠。

在審核中若發(fā)現(xiàn)有任何疑問，質(zhì)量管理部門都必須調(diào)查清楚，在確認(rèn)不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響時，才可對該批產(chǎn)品放行。有些企業(yè)直到產(chǎn)品上市出現(xiàn)質(zhì)量問題后，才想起來查看記錄，但為時已晚。

4 結(jié)語

總之，藥品生產(chǎn)是一個復(fù)雜的過程，藥品生產(chǎn)企業(yè)要樹立“企業(yè)是藥品質(zhì)量第一責(zé)任人”的理念，對涉及藥品生產(chǎn)的“人、機、料、法、環(huán)”任何一個環(huán)節(jié)都高度關(guān)注，本著對人民生命健康高度負(fù)責(zé)的精神，加強對藥品生產(chǎn)過程中各個環(huán)節(jié)的控制，以生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，為人民群眾的身體健康、生命安全自覺擔(dān)負(fù)起自己的責(zé)任。

［1］朱世斌.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南·質(zhì)量管理體系［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［3］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］

［4］趙志宏.設(shè)備管理在制藥企業(yè)的地位和作用［J］.機電信息，2010（26）