裘晟 龔引進 龐曉紅 余昌杰 李愛娟 張柳林

●藥物與臨床

阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病患者冠狀動脈重建后脂蛋白a升高的影響

裘晟 龔引進 龐曉紅 余昌杰 李愛娟 張柳林

脂蛋白a[Lp（a）]升高目前被認為是心血管疾病的獨立危險因素之一。本文旨在探討阿昔莫司聯(lián)合阿托伐他汀對冠心病患者冠狀動脈重建后Lp（a）升高的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2005-06—2012-06本院因心絞痛或心肌梗死轉至冠心病治療基地接受冠狀動脈重建（支架手術或搭橋治療后）且Lp（a）＞300mg/L的患者45例。其中轉上海中山醫(yī)院3例，上海瑞金醫(yī)院3例，上海胸科醫(yī)院5例，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院、第二醫(yī)院、邵逸夫醫(yī)院分別為7、8、6例，浙江省人民醫(yī)院4例，臺州醫(yī)院9例。男33例，女12例，年齡49～67（60.2± 6.6）歲。采用抽簽法隨機分為兩組，阿托伐他汀組：常規(guī)服用阿托伐他汀片（美國輝瑞制藥有限公司生產，每片20mg，國藥準字H20051408），每晚1片；聯(lián)合治療組：在阿托伐他汀基礎上加用阿昔莫司膠囊（山東魯南制藥有限公司生產，每顆250mg，國藥準字H20010769），2次/d，1顆/次。兩組均按照指南規(guī)范服用雙聯(lián)抗血小板藥物阿司匹林（德國拜耳公司生產）100mg及氯吡格雷（法國賽諾菲公司生產）75mg，均1次/d。排除標準：嚴重肝腎功能不全，對煙酸類藥物過敏及惡性腫瘤患者。兩組年齡、性別比及病變嚴重程度差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組一般資料比較[例（%）]

1.2 方法 采用全自動生化分析儀（OLYMPUSAU2700）每3個月測一次血脂，包括TC，TG，LDL-C、HDL-C、Lp(a)，肝功能、心肌酶。用北京利德曼生化股份有限公司的試劑盒采用免疫比濁法測定Lp（a），＞300mg/L為異常。采用PHIPS超聲多普勒HDI5000(探頭3～11Hz)測定雙側頸總動脈斑塊厚度，每6個月隨訪1次。隨訪12～18（16.0±4.5）個月。研究終點為臨床主要心血管事件（再次血管重建治療，冠心病死亡，腦梗死）。1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數或百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 終點事件 阿托伐他汀組在1年復查冠狀動脈造影時有3例再次進行支架手術，出現(xiàn)腦梗死2例,共發(fā)生心血管事件5例（22.73%）；聯(lián)合治療組有2例進行再次支架手術，未發(fā)現(xiàn)腦梗死患者,共發(fā)生心血管事件2例（8.7%）。聯(lián)合治療組的心血管事件發(fā)生率較低，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.79，P＞0.05）。

2.2 兩組治療前后各觀察指標比較 見表2。

表2 兩組治療前后Lp（a）、LDL-C、HDL-C及頸動脈斑塊厚度比較

由表2可見，治療前兩組的Lp（a）、LDL-C、HDLC、頸動脈斑塊厚度比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后阿托伐他汀組LDL-C降低（P＜0.05），頸動脈斑塊厚度減少（P＜0.05），但Lp（a）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而聯(lián)合治療組Lp（a）、LDL-C及頸動脈斑塊厚度降低（P＜0.05），HDL-C有所上升（P＜0.05）。

2.3 不良反應 聯(lián)合治療組出現(xiàn)面部潮紅3例，腹瀉1例，頭痛1例，ALT輕度升高2例，肌酶輕度增高1例。阿托伐他汀組出現(xiàn)胃腸道反應1例，ALT升高1例，肌酶輕度升高1例。兩組無一例出現(xiàn)橫紋肌溶解及膽紅素升高。

3 討論

Lp（a）主要由低密度脂蛋白成分和載Lp（a）通過二硫鍵共價結合而組成。研究表明，Lp（a）是心血管疾病的危險因素之一。Kamstrup等[1]的哥本哈根城市研究中，如果Lp（a）顯著升高可使心肌梗死危險增加3～4倍。最近的ARIC研究[2]也證明Lp（a）與心血管疾病的相關性。Lp（a）致病的可能原因是參與冠狀動脈粥樣硬化的形成和促炎的氧化磷酸酯結合。但研究表明，Lp（a）主要由遺傳因素決定，幾乎不受性別、年齡、飲食和物理因素的影響。他汀類藥物可降低低密度脂蛋白，但無法降低Lp（a）。煙酸是可能降低Lp（a）的藥物，阿昔莫司是煙酸的衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低TG在肝內的合成，并通過抑制VLDL-C和LDL-C的合成，使血液中TG和TC濃度下降。還可抑制肝臟脂肪酶活性，減少HDL-C分解，具有一定升高HDL-C作用[3]。但單用阿昔莫司降低LDL-C的療效不如他汀類藥物。阿昔莫司和他汀類藥物聯(lián)用，已證明能治療混合型高脂血癥[4-8]。Minchos等[7]證明聯(lián)用煙酸和辛伐他汀可以有較好的血管療效，并具有一定的安全性，耐受性良好。本文推薦如果冠狀動脈重建術后患者，如果Lp（a）升高，可聯(lián)用阿昔莫司和他汀類藥物。但Lp（a）不升高的患者目前指南上并不推薦常規(guī)聯(lián)用[9]。如果LDL-C特別高的高脂血癥患者，推薦他汀類藥物聯(lián)合依折麥布。本文因條件限制，樣本有限，有待更大規(guī)模的循證醫(yī)學證據。

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[4] 葉金華,熊玉卿.阿托伐他汀與阿昔莫司聯(lián)用的臨床藥理學研究[J].中國臨床藥理學雜志,2013,29(5):392-394.

[5] 孫焱,陸尤,張焱.洛伐他汀聯(lián)合阿昔莫司治療高脂血癥的療效[J].中國藥師,2008,11:1084-1085.

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2013-05-21）

（本文編輯:馬雯娜）

317200 天臺縣人民醫(yī)院心內科（裘晟、龔引進、龐曉紅、余昌杰），檢驗科（李愛娟），超聲科（張柳林）

裘晟，E-mail:ttqiusheng@126.com