于宏杰 孫思飛 周浩 袁紅

（上海市嘉定區(qū)疾病預(yù)防控制中心 上海 201800）

20世紀90年代，結(jié)核病疫情開始在全球范圍內(nèi)重新抬頭，嚴重威脅著人類的健康，也給社會經(jīng)濟和公共衛(wèi)生造成了沉重的負擔。其中，耐多藥結(jié)核?。╩ulti-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）的出現(xiàn)給結(jié)核病控制工作帶來了嚴峻挑戰(zhàn)，加強對耐多藥結(jié)核病的防控成為遏制結(jié)核病疫情發(fā)展的重中之重。

1 MDR-TB的流行病學

1994年，世界衛(wèi)生組織和國際防癆和肺病聯(lián)合會(WHO/IUATLD)將MDR-TB定義為：耐異煙肼（INH）和利福平（RFP）2種抗結(jié)核藥物的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病，無論其耐其他藥物與否。

結(jié)核病的耐藥問題已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，據(jù)WHO估計，全球有約5 000萬人感染耐藥結(jié)核菌，其中2/3以上的患者最終有可能發(fā)展成MDR-TB[1]。2004年全球耐藥結(jié)核病監(jiān)測報告顯示，在監(jiān)測的77個國家和地區(qū)的結(jié)核病患者中，耐多藥率為0.0%～14.2%不等，平均為1.1%[2]。在全球范圍內(nèi)，每年新發(fā)的耐藥結(jié)核病人數(shù)為30～60萬，而實際MDR-TB現(xiàn)患人數(shù)已達100萬以上。我國是世界上22個結(jié)核病高負擔國家之一，2007年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告顯示，我國肺結(jié)核的耐多藥率為8.3%，且存在地區(qū)差異，中國的MDR-TB患者數(shù)占到了全球的l/4～1/3[3]，每年新發(fā)的MDR-TB患者人數(shù)達到12萬例，居全球第2位，僅次于印度[4-6]，被WHO列為需“特別引起警示的國家和地區(qū)”[7]。

2 MDR-TB的發(fā)生機制及原因

研究證明，編碼某種抗結(jié)核藥物靶點及相關(guān)代謝酶的基因發(fā)生突變是耐藥性產(chǎn)生的主要機制，多種抗結(jié)核藥物的靶基因發(fā)生突變并逐漸累加則導(dǎo)致了耐多藥結(jié)核桿菌的產(chǎn)生[8]。

從理論上講，MDR-TB發(fā)生的機率極低，但臨床上的MDR-TB病例卻并不少見，究其原因主要有以下幾方面：①醫(yī)務(wù)人員診斷延誤；②非結(jié)核病?？频尼t(yī)生缺乏對結(jié)核病防治知識的深入了解，采取不合理的化療方案；③受傳統(tǒng)觀念、經(jīng)濟條件、藥物不良反應(yīng)等因素的影響，導(dǎo)致患者依從性較差，不能堅持早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)用的治療原則，結(jié)果初治不徹底、用藥不規(guī)律、停藥過早[9-10]。MDR-TB的產(chǎn)生有兩種途徑，一種是原發(fā)性MDR-TB，直接由耐多藥結(jié)核桿菌感染引起；另一種是獲得性MDR-TB，是在自身治療過程中出現(xiàn)，為目前MDR-TB產(chǎn)生的主要途徑。隨著MDR-TB的增多和廣泛傳播，原發(fā)性病例將有所增加。

3 MDR-TB的診斷

3.1 痰厚涂片抗酸染色

痰涂片經(jīng)抗酸染色后鏡檢，檢出率約為30.0%～40.0%[11]，此方法成本低，為大多數(shù)醫(yī)院常用的檢測手段，但其特異性差，不能作為確診手段。

3.2 傳統(tǒng)藥敏試驗

比較含藥培養(yǎng)基與空白培養(yǎng)基中細菌的生長情況，傳統(tǒng)藥敏試驗具有較高的可重復(fù)性和可靠性，缺點是耗時較長。

3.3 分子生物學技術(shù)

分子生物學技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用提高了結(jié)核桿菌診斷的靈敏度和檢測效率。常用方法包括：聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析 (single-strand conformation polymorphism，SSCP)、限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性分析（restriction fragment length polymorphism，RFLP）及DNA測序等，其中DNA測序是目前MDR-TB診斷的金標準。

4 MDR-TB的治療及控制策略

對于MDR-TB患者，很難通過單一藥物或單一治療方法獲得滿意的治療效果?；熓悄壳癕DR-TB的主要治療手段，常用的化療基本策略主要有經(jīng)驗性治療方案、標準化治療方案和個體化治療方案3種。伴有咯血、嚴重空洞型肺結(jié)核及化療失敗的MDR-TB患者，可考慮手術(shù)[12]。而對于頑固性空洞型肺結(jié)核患者，可在化療的同時給予介入治療。符合條件的MDR-TB患者盡早實施介入治療已被臨床上普遍接受[13-15]。對于免疫功能差的患者，需在化療的同時加用免疫增效劑。

迄今為止，直接督導(dǎo)短程化療（directly observed treatment short-course，DOTS）被認為是控制MDR-TB的最佳策略[16]。DOTS策略包括5個要素：①政府對國家控制結(jié)核病規(guī)劃的政治承諾；②通過痰涂片檢查發(fā)現(xiàn)傳染性肺結(jié)核作為發(fā)現(xiàn)患者的主要手段；③在直接觀察督導(dǎo)下，給予患者免費、標準短程化療方案治療；④定期不間斷地供應(yīng)抗結(jié)核藥物保證DOTS策略的順利進行；⑤建立和維持一個結(jié)核病控制規(guī)劃的監(jiān)測評價系統(tǒng)。

嚴格執(zhí)行DOTS策略可以有效阻止更多的MDR-TB病例產(chǎn)生，但DOTS策略下的短程化療并不能治愈已經(jīng)存在的MDR-TB患者。因此，WHO于1998年首次提出了“DOTS-Plus”策略，DOTS-Plus策略是對DOTS策略的補充，它更關(guān)注二線抗結(jié)核藥物的標準化和個體化治療方案。在實施DOTS策略的基礎(chǔ)上，采用DOTSP1us策略對患者進行個體化的治療可以治愈大部分的MDR-TB患者[17]，但由于二線抗結(jié)核藥物治療存在費用高、治療療程長、副反應(yīng)大等缺點，導(dǎo)致MDR-TB患者的依從性較差，很多患者難以完成全程、規(guī)律化療，使得DOTS-Plus策略的效果受到影響。因此，繼續(xù)大力研發(fā)成本相對低廉而又副反應(yīng)較小的二線抗結(jié)核藥物仍是MDR-TB控制工作中亟待解決的問題。

[1] World Health Organization, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Anti-tuberculosis drug resistance in the world: the WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance[M]. Geneva:WHO/IUATLD, 1997: 1-20.

[2] World Health Organization, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Anti-tuberculosis drug resistance in the world: the WHO/IUATLD global project on antituberculosis drug resistance surveillance: report No. 3 Prevalence and trends[M]. Geneva: WHO/IUATLD, 2004: 1-94.

[3] Blower SM, Chou T. Modeling the emergence of the “hot zones”: tuberculosis and the amplification dynamics of drug resistance [J]. Nat Med, 2004, 10(10): 1111-1116.

[4] Wright A, Zignol M, Van Deun A, et al. Epidemiology of anti tuberculosis drug resistance 2002-07: an updated analysis of the global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance[J]. Lancet, 2009, 373(9678): 1861-1873.

[5] 楊本付, 徐飚, 蔣偉利, 等. 蘇北農(nóng)村耐藥結(jié)核病現(xiàn)狀及影響因素的研究[J]. 中華流行病學雜志, 2004, 25(7): 585.

[6] 楊曉明, 路希偉. 大連市結(jié)核病控制對策與結(jié)核病耐藥趨勢[J]. 中國防癆雜志, 2003, 25(4): 219-222.

[7] 郝陽. 我國結(jié)核病防治概況與今后工作設(shè)想[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2004, 27(7): 433-434.

[8] Wade MM, Volokhov D, Peredelchuk M, et al. Accurate mapping of mutation of pyrazinamide-resistant Mycobacterium tuberculosis strains with a scanning-frame oligonucleotide microarray[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,2004, 49(2): 89-97.

[9] 陸宇, 段連山. 治療耐藥結(jié)核病的藥物選擇和藥物研究進展[J]. 四川生理科學雜志, 2005, 27(4): 172-175.

[10] 羅永艾. 耐多藥肺結(jié)核病的成因及防治[J]. 傳染病信息,2007, 20(1): 23-25.

[11] 樊學軍, 孫俊. 結(jié)核病實驗室診斷技術(shù)的比較研究[J]. 中國國境衛(wèi)生檢疫雜志, 2005, 28(3): 160-162．

[12] WHO. Guidelines for the programmatic management of drugresistant[M]. Geneva: World Health Organization, 2006:1-126..

[13] 唐神結(jié). 耐藥結(jié)核病防治手冊[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2009．

[14] 唐神結(jié), 肖和平, 李紅, 等. 經(jīng)皮肺穿刺注藥治療耐多藥肺結(jié)核空洞的近遠期療效觀察[J]. 中國防癆雜志, 2009,31(2): 94-99．

[15] 張廣宇, 楊楠, 李洪敏, 等. 抗結(jié)核藥物凝膠介質(zhì)肺內(nèi)應(yīng)用安全性評價[J]. 國際呼吸雜志, 2009, 29(8): 467-469．

[16] 劉國標, 陳裕明, 鄧虹.直接督導(dǎo)短程化療下初治涂陽肺結(jié)核治愈影響因素研究[J].中國預(yù)防醫(yī)學雜志, 2008, 9(7):667-670.

[17] 沈鑫, 梅建, 高謙. DOTS-Plus控制耐多藥結(jié)核病的有力武器[J]. 上海預(yù)防醫(yī)學雜志, 2006, 18(5): 225-230．