梁曉華

（復旦大學附屬華山醫(yī)院腫瘤科 上海 200040）

以順鉑為代表的鉑類抗癌藥物是當今惡性腫瘤化療的基石，實際上也是腫瘤內(nèi)科發(fā)展的基礎之一。據(jù)統(tǒng)計，以順鉑為主或含有順鉑的化療方案占所有化療方案的70%～80%。本文回顧鉑類抗癌藥物的發(fā)展史，以加深對惡性腫瘤化療現(xiàn)狀的理解。

1 順鉑和卡鉑

1965年美國密歇根州立大學的生物物理學教授Rosenberg和van Camp等在研究電場對大腸桿菌生長過程影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，VIIIb族過渡金屬可以抑制細菌的分裂過程，使細菌形成長絲狀，大概長達正常長度的300倍。經(jīng)過仔細的甄別排除研究，他們發(fā)現(xiàn)是實驗中使用的鉑電極在實驗通電狀態(tài)下與酸性氯化物反應形成的(NH4)2PtCl6等化合物抑制了細菌的分裂。此外，VIIIb族過渡金屬化合物中的CoCl2、NiCl2和PdCl2等可以導致細菌死亡，(NH4)2PtBr6、(NH4)2PtI6和RhCl3等也可以使細菌變長[1]。事實上，1844年Peyrone就已經(jīng)合成了cis-PtCl2(NH3)2。當時他是一位年輕的化學家，潛心于醫(yī)藥化學的研究，而這種化合物被稱為“Peyrone鹽”。1969年Rosenberg報告順鉑具有潛在的抗癌（肉瘤180細胞和白血病L1210細胞）活性[2]，隨后順鉑進入了美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）的研究隊列。1972年紐約的Sloan-Kettering紀念醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，順鉑對藥物難治性腫瘤有良好的療效[3]。然而，順鉑劑量為50～75 mg/m2治療時的腎功能損害發(fā)生率達30%，其他毒性如聽力下降、低鎂血癥和神經(jīng)毒性等在長期用藥患者中也很明顯。腎小管毒性成為進一步研究順鉑的主要障礙，以至于在1974年不得不中止了順鉑的臨床研究。1976年紐約Sloan-Kettering紀念醫(yī)院的研究員Cvitkovic發(fā)現(xiàn)，通過氯化物液體水化可以使順鉑保持無活性的二氯化物狀態(tài)，阻止加合反應所必須的水合反應，避免順鉑的腎毒性，從而使順鉑的臨床研究得以繼續(xù)進行[4]。值得一提的是，Cvitkovic后來成為研發(fā)奧沙利鉑的領軍人物。

在開展臨床研究6年后，美國FDA主要根據(jù)印地安那大學的Einhorn等[5]的研究于1978年12月批準順鉑治療睪丸癌，從此以后這種腫瘤患者的治愈率超過了90%。NCI和百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）公司合作拓展了順鉑的應用范圍，順鉑成為睪丸癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌以及三陰性乳腺癌和其他少見腫瘤的聯(lián)合化療的基石。順鉑上市后得到了廣泛應用，但臨床上碰到的最大問題是使用順鉑后引起的嚴重的惡心和嘔吐。這導致很多患者對化療產(chǎn)生極度恐懼、甚至因此拒絕化療，使順鉑的臨床應用一度受到很大限制，直到可大大減輕順鉑引起的惡心和嘔吐的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）受體亞型5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊出現(xiàn)?，F(xiàn)已證實，5-HT3受體拮抗劑（如昂丹司瓊）聯(lián)用地塞米松的效果更好。昂丹司瓊控制急性或延遲性順鉑誘發(fā)的嘔吐多在第1個療程內(nèi)即可達到令人滿意的效果，它的出現(xiàn)使順鉑在腫瘤化療中的地位更為鞏固。順鉑已被列入中國、美國和英國等許多國家的藥典。我國于1973年研制成功順鉑，1976年投產(chǎn)。

由于應用時間較長，臨床對順鉑的作用和毒、副反應比較了解，而且其對腫瘤的療效比較穩(wěn)定、價格相對低廉，故順鉑雖然有諸多毒、副作用，但在我國仍是抗腫瘤的一線治療藥物，臨床用量較大。目前我國市場上的順鉑既有國產(chǎn)品、又有進口品，劑型主要為粉針劑和水針劑。為提高順鉑的療效并降低其毒、副作用，國內(nèi)、外還研究開發(fā)了順鉑的多種新劑型，如速溶干粉劑、混懸液、栓劑、植入劑、脂質體、白蛋白微球和聚乳酸微球等。

卡鉑即1,1-環(huán)丁二羧酸二氨合鉑（II），是由美國施貴寶公司、英國癌癥研究所和Johnson Matthey公司于20世紀80年代合作研發(fā)的第二代鉑類抗癌藥物。卡鉑的特點是：化學穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍；除造血系統(tǒng)毒性外，其他毒、副作用低于順鉑；作用機制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些腫瘤的治療；與順鉑交叉耐藥、但與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，故同樣可以與其他抗癌藥物聯(lián)合使用?？ㄣK最早于1986年在美國上市，我國于1990年研制成功。

多項臨床研究表明，對順鉑治療有效的腫瘤，改用卡鉑同樣有效[6]。由于非血液系統(tǒng)毒性低，卡鉑在西方國家更易被患者接受?？ㄣK可作為非小細胞肺癌、卵巢癌和胚胎細胞癌等的首選治療藥物（聯(lián)合用藥），還可作為膀胱癌、子宮頸癌、生殖細胞癌和頭頸部腫瘤等的次選治療藥物。世界各國對卡鉑的臨床研究很多，許多含卡鉑的化療方案已經(jīng)出現(xiàn)并且比較成熟，特別是卡鉑和紫杉醇聯(lián)合化療已經(jīng)廣泛用于治療晚期頭頸部腫瘤和非小細胞肺癌等。

2 其他鉑類抗癌藥物

抗癌藥物多為細胞毒藥物，通常有比較大的毒、副作用。提高抗癌藥物的療效、擴展抗瘤譜、研發(fā)與順鉑和卡鉑無交叉耐藥性且毒、副作用更低的藥物是抗癌藥物研發(fā)的主要目標。后續(xù)研發(fā)的鉑類抗癌藥物主要可分為4類：①順鉑類藥物，主要是使療效超過順鉑；②卡鉑類藥物，主要是使毒性低于卡鉑；③環(huán)己二胺類化合物，主要是尋找與順鉑和卡鉑等沒有交叉耐藥性的藥物；④鉑（IV）配位化合物，目的是研發(fā)與順鉑和卡鉑等具有不同作用機制的新型鉑類抗癌藥物。在尋找新的鉑類抗癌藥物的過程中，曾篩選過幾千種化合物，其中有近30個化合物進入了臨床研究階段，但以后大多因療效欠佳或毒、副作用大而被淘汰，包括順鉑類化合物環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑和乙二胺丙二酸鉑等，卡鉑類化合物恩絡鉑、僧尼鉑和NK-121等，環(huán)己二胺類化合物環(huán)硫鉑和DACCP等，4價鉑類化合物奧瑪鉑等。我國學者也先后合成了一系列斑蝥酸鉑（II）配位化合物，這類化合物的水溶性好、毒性低、抗腫瘤作用強，很可能發(fā)展成為我國的一類抗癌藥物。多核鉑類抗癌藥物BBR3464是一個化學結構全新的化合物，其設計擺脫了原有鉑類抗癌藥物的構效關系框架，研究表明能與DNA發(fā)生多點鍵合且鍵合能力強、對DNA模型結構的破壞更加嚴重，抗腫瘤活性明顯高于順鉑并與順鉑無交叉耐藥性。順鉑和卡鉑口服給藥均無抗腫瘤效果，研究發(fā)現(xiàn)新的鉑類抗癌藥物JM216不但口服具有抗腫瘤活性，而且療效與順鉑相當，同時與順鉑沒有交叉耐藥性，是一個具有研發(fā)前景的第三代鉑類抗癌藥物，現(xiàn)正在美國和英國進行臨床研究。在順鉑和卡鉑之后獲準上市的新型鉑類抗癌藥物主要有以下3個。

奈達鉑，即順式乙醇酸二氨合鉑（II），是日本鹽野義制藥公司研發(fā)的第二代鉑類抗癌藥物，1995年6月在日本首次獲準上市，我國于2000年研制成功并上市。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，奈達鉑對小鼠P388白血病、B16黑素瘤和Lewis肺癌的抗腫瘤活性優(yōu)于順鉑，但在L1210/DDP白血病模型上與順鉑交叉耐藥[7]。奈達鉑用于治療頭頸部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宮頸癌等，對頭頸部腫瘤的有效率超過40%，優(yōu)于順鉑；對肺癌的療效與順鉑相當；對食道癌的有效率超過50%，高出順鉑約20%；對子宮頸癌的有效率超過40%[8-9]。奈達鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率為80%，腎毒性和胃腸道副反應較順鉑有所降低，輔以水化和利尿之后不會出現(xiàn)腎功能異常。

奧沙利鉑，即左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，是繼順鉑和卡鉑之后研發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物，在化學結構上的特點是以一個二氨基環(huán)己烷基替代了兩個氨基，是首個對耐順鉑腫瘤也有效的鉑類抗癌藥物，而且其草酸基團也使得毒性大大降低。奧沙利鉑最早由日本的Yidani合成，由瑞士Debio Pharm公司開發(fā)，1996年10月在法國率先上市，由法國Sanofi公司生產(chǎn)和銷售，隨后又在歐洲、南美等地上市，并于2002年8月獲得美國FDA批準。我國于1999年批準進口奧沙利鉑，2000年研制成功國產(chǎn)奧沙利鉑。

奧沙利鉑在體內(nèi)、外均有廣譜抗腫瘤活性，對大腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多種動物和人類腫瘤細胞株（包括對順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤細胞株）均有顯著的抑瘤作用，與氟尿嘧啶類藥物、拓撲異構酶抑制劑和微管抑制劑等絕大多數(shù)抗癌藥物都有較好的疊加或協(xié)同作用。奧沙利鉑單藥一線治療對氟尿嘧啶耐藥的晚期大腸癌的有效率為20%，與氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣組成聯(lián)合方案治療的有效率達32%～58%。另外，奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑和卡鉑明顯減輕，耐受性良好。奧沙利鉑是治療大腸癌最有效的藥物之一，對非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌和頭頸部腫瘤等也有較好的療效[10-11]。

洛鉑，即1,2-雙氨甲基環(huán)丁烷鉑（II）乳酸鹽，是由德國Asta Medica公司研發(fā)的一個第三代鉑類抗癌藥物。我國于1998年批準進口洛鉑，2005年研制成功國產(chǎn)洛鉑，獲準適應證為治療慢性髓細胞性白血病、晚期乳腺癌和小細胞肺癌。洛鉑的抗腫瘤活性與順鉑和卡鉑相當或者更好，毒性與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥性。洛鉑對小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、結腸直腸癌、睪丸癌和淋巴瘤等均有抗腫瘤活性。2007年德國學者比較了順鉑、卡鉑、賽特鉑和洛鉑對體外培養(yǎng)的人乳腺癌和卵巢癌細胞株的抑瘤作用，發(fā)現(xiàn)洛鉑的作用明顯強于其他鉑類抗癌藥物[12]。洛鉑雖已在我國獲準上市，但仍缺乏大量的基礎研究和大樣本的隨機、對照、多中心臨床研究數(shù)據(jù)。國內(nèi)許多學者開展了小規(guī)模的II期臨床研究，初步結果顯示洛鉑對乳腺癌、肺癌、食管癌和胃腸道腫瘤均有一定的效果[13-14]。洛鉑聯(lián)合紫杉醇與卡鉑聯(lián)合紫杉醇一線治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的隨機、對照、多中心III期臨床研究已于2011年啟動并于2012年2月入組完畢。

3 鉑類抗癌藥物的研發(fā)方向

近幾年來鉑類抗癌藥物的研發(fā)基本處于停滯狀態(tài)，而此類藥物的研發(fā)重點已經(jīng)轉向鉑類抗癌藥物的靶向給藥研究，主要包括如下幾方面：①將鉑類抗癌藥物制成靶向制劑；②將鉑類抗癌藥物與大分子聚合物載體連接；③將鉑類抗癌藥物與腫瘤細胞高表達受體的配基連接；④將鉑類抗癌藥物制成前藥并在腫瘤微環(huán)境中活化。以上研究雖已取得一定進展，但大多數(shù)靶向給藥制劑還處在臨床前評價階段，只有少數(shù)進入了臨床研究。

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