郝風節(jié)， 陳孝平

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科，武漢430030

在人體中，受到外界各種損傷后擁有再生能力的組織并不多見，而有完全再生或大部再生潛力的組織及器官更是鳳毛麟角。肝臟作為人體內(nèi)的重要器官，同時也是主要的解毒器官，行使著代謝體內(nèi)各種毒素和有害物質(zhì)的相關(guān)功能。由于這些被解毒的物質(zhì)往往具有肝細胞毒性，因此提示肝組織應(yīng)該具有一定的再生潛力來對抗不斷進行的代謝過程。此外，肝臟還可能面臨其他多種情況所導致的肝細胞損失，最常見的例如手術(shù)或外傷導致的肝組織大量損失；各種因素導致的急慢性肝損傷如急性肝衰竭、病毒性肝炎、肝纖維化等。自Higgins等［1］于1931年提出動物肝部分切除－再生研究模型以來，有關(guān)肝組織再生的研究就一直是全球科研人員關(guān)注的熱點和焦點之一。初步研究已經(jīng)表明，在這些病理環(huán)境下，平時處于靜息狀態(tài)的肝細胞便會恢復其復制及增殖能力，修復受損的肝組織，盡可能地恢復肝功能。

目前已知肝組織的再生是一個受多種因素精密調(diào)控的復雜過程，有多種轉(zhuǎn)錄因子和信號通路參與其中，雖然近年來的研究成果已經(jīng)揭示了許多和這一復雜過程相關(guān)的知識，如在再生初期細胞因子TNF、IL-6起到關(guān)鍵性作用，多種轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB、STAT3、AP-1參與其中等。但這些錯綜復雜的信號通路是如何具體分工以參與其中的？再生的關(guān)鍵步驟如啟動、進行及結(jié)束又受到哪些信號通路的調(diào)控？這些更加深入和具體的問題仍亟待進一步的研究［2－6］。

1 FXR及配體

類法尼醇 X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）是新近發(fā)現(xiàn)的核受體超家族中的一員，具有典型核受體的結(jié)構(gòu)特征。由Forman等［7］于1995年首次實現(xiàn)克隆。目前研究表明FXR高表達于肝、腸道、腎及腎上腺組織，同時也表達于脂肪組織及循環(huán)系統(tǒng)［8－10］。雖然發(fā)現(xiàn)并研究FXR的時間不長，但其在體內(nèi)廣泛的生物作用已經(jīng)引起了研究者們的重視。

在發(fā)現(xiàn)FXR受體之后的幾年內(nèi)，人們并沒有找到其對應(yīng)的配體，因此將其歸為“孤兒受體”之中，直到1999年，Makishima等［11］首次證明膽酸正是FXR的體內(nèi)配體。之后的進一步研究表明，結(jié)合型或非結(jié)合型膽汁酸均可以在生理濃度下激活FXR，其中脫氧鵝膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）是FXR最有效的激活物。去氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）及石膽酸（lithocholic acid，LCA）也具有FXR活性，但其激活效果不如CDCA［12］。此外，有報道稱脂肪代謝中的其他物質(zhì)如琥珀酸、二十二碳六烯酸及膽汁酸代謝的其他物質(zhì)也可能具有較弱的FXR激活作用［13］。根據(jù)這些研究成果，人工FXR配體如GW4064、6-ECDCA等已經(jīng)被生產(chǎn)出來，其對FXR的激活效果強于FXR的體內(nèi)配體，是研究FXR 的良好選擇［14－15］

被激活后的FXR在體內(nèi)膽汁酸代謝中扮演重要角色。此外還廣泛參與脂質(zhì)代謝、糖代謝過程。近年的研究表明，活化后的FXR在修復肝細胞損傷、對抗肝細胞凋亡以及肝組織的再生中也同樣具有重要意義。這些研究成果向人們展示了FXR受體以及其介導的膽汁酸信號通路是肝組織自我修復不可或缺的成員之一，提示FXR具有重要的臨床應(yīng)用價值和廣闊的應(yīng)用前景。

2 FXR在機體脂類代謝中的作用

目前的研究已經(jīng)逐漸闡明FXR在細胞內(nèi)的作用機制，和其他經(jīng)典的核受體類似，F(xiàn)XR通過和類維甲酸受體（retinoid X receptor，RXR）結(jié)合成二倍體，與目標 DNA 上的FXR反應(yīng)元件（FXR re-sponse elements，F(xiàn)XREs）結(jié)合［15］。通過 FXR實現(xiàn)對多條信號通路的調(diào)控作用，其調(diào)控表達的基因涉及機體內(nèi)膽汁酸代謝、脂質(zhì)代謝、糖代謝等許多方面。FXR可調(diào)控表達小異源二聚體伴侶受體（SHP）蛋白，通過使肝受體Homolog 1失活來強烈抑制膽固醇7α羥化酶（CYP7α1），而該酶正是膽汁酸生成過程中的限速酶，因此FXR對膽汁酸的生成有直接的抑制作用［16－18］。此外，F(xiàn)XR還參與調(diào)控膽汁酸的腸肝循環(huán)的全過程，包括分泌、轉(zhuǎn)運、吸收等。

利用基因敲除動物模型進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FXR不單在膽汁酸的代謝過程中具有重要作用，通過調(diào)控一系列相關(guān)基因，F(xiàn)XR也廣泛參與到脂質(zhì)代謝中，例如體內(nèi)缺乏FXR表達的小鼠其血清高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯（TG）水平明顯上升。其他與FXR調(diào)控的基因相關(guān)蛋白包括磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（PLTP）、極低密度脂蛋白受體（VLD-LR）、載脂蛋白C-Ⅱ、載脂蛋白E以及膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP-1）等［19－21］。雖然 FXR 在脂質(zhì)調(diào)節(jié)中的作用目前尚不完全清楚，但現(xiàn)有研究已提示FXR在脂質(zhì)代謝中也扮演著重要角色。

3 FXR在肝腫瘤發(fā)生中的作用

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一，其發(fā)病率位居惡性腫瘤發(fā)病率的第6位，并且是癌癥相關(guān)死亡中的第3大原因。我國是肝癌的高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率約為30.3／10萬，每年約有14萬人死于肝癌［22］。雖然關(guān)于肝癌的研究一直是全世界研究者們最為關(guān)注的熱點和焦點之一，但是關(guān)于肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移等諸多病理過程的發(fā)生機制仍不明了。原發(fā)性肝細胞癌和慢性肝病、肝纖維化有著直接聯(lián)系。在長期慢性肝損傷過程中，持續(xù)受到致病因素刺激的肝組織會發(fā)生異常增生和修復。在正常肝修復過程中，肝組織在恢復了正常的形態(tài)和功能后其修復活動會在很短時間內(nèi)被精確關(guān)閉。而在一些病理狀況下肝組織的修復和再生缺乏相應(yīng)的調(diào)節(jié)和控制，這種非正常的修復和肝癌的產(chǎn)生有著密切的聯(lián)系。過高的膽汁酸濃度不斷刺激肝組織，可能導致肝細胞脂肪樣變及纖維化，在肝臟病變中具有獨特的地位，隨著FXR在膽汁代謝中關(guān)鍵地位的逐步揭示，研究者們也逐漸將目光投向其在各種肝病，尤其是原發(fā)性肝癌發(fā)病中的機制。

Yang等［23］以及 Kim 等［24］分別用 FXR－／－小鼠研究其在腫瘤發(fā)生中的機制，將野生型小鼠和FXR－／－的小鼠分別注射致癌物質(zhì)進行一系列的研究和分析，得出的結(jié)果具有驚人的相似性。FXR－／－小鼠在13～15個月內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)性肝臟腫瘤，其性質(zhì)包括肝細胞癌、腺癌及肝內(nèi)膽管癌，而對照組中的小鼠則沒有觀察到類似的現(xiàn)象。同一組研究中表明，F(xiàn)XR－／－小鼠體內(nèi)與膽汁酸代謝相關(guān)的一些蛋白都出現(xiàn)表達異常。如SHP在FXR－／－小鼠中特異性低表達。而被FXR抑制的蛋白如CYP7a和CYP8b則在 FXR－／－小鼠中蛋白水平增高。此外，在FXR－／－小鼠，不僅可以觀察到腫瘤發(fā)生，也檢測到明顯的肝細胞凋亡和壞死。進一步研究表明在細胞增殖中起重要作用的細胞周期蛋白在FXR－／－小鼠也顯著高表達。這些結(jié)果都提示了FXR的缺失在病理性增殖及腫瘤產(chǎn)生中的意義。近期的幾項實驗也得到了類似結(jié)果，即FXR在肝細胞癌的細胞復制和腫瘤發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究揭示了部分FXR刺激細胞復制背后的機制，例如FXR抑制p16／INK4a的表達并刺激細胞增殖，以及FXR和Ras／Erk信號通路之間的反饋調(diào)節(jié)等［25］。

除異常增殖及腫瘤發(fā)生之外，在FXR－／－小鼠中也觀察到強烈的炎癥反應(yīng)。一些促炎癥反應(yīng)因子如IFNγ、TNFα、IL-6等的 mRNA 水平均較對照組明顯上調(diào)。這也提示了FXR在體內(nèi)可能具有抗炎癥作用。Wang等［26］報道FXR能選擇性拮抗 NF－κB誘導的炎癥反應(yīng)。作為近年來研究的熱點之一，活化后的NF-κB被發(fā)現(xiàn)表達于很多炎癥和腫瘤疾病中，特別是對脂多糖（LPS）的特異性應(yīng)答及促炎癥因子的作用。另外還有報道提示NF-κB信號通路在腫瘤產(chǎn)生過程中也扮演重要角色［27］。該研究表明在FXR－／－小鼠中，NF-κB 的激活物如 TNF-α或LPS等能較對照組更強地激活炎癥反應(yīng)，一些炎癥相關(guān)的檢測指標如一氧化氮合成酶（iNOS）、IL-1α、IL-6均較對照組高表達。

FXR的抗炎和保護肝細胞的作用在另一項研究中也得到了支持，該項研究使用四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）介導的肝細胞損傷動物模型，結(jié)果顯示，雖然FXR－／－小鼠及對照組肝細胞損傷程度無明顯差異，但在隨后的DNA合成、表達以及肝細胞再生等方面都明顯滯后于對照組［28］。這也有力地支持了FXR是肝臟自我修復過程重要的參與者這一結(jié)論。已經(jīng)有研究表明無論是在體外還是體內(nèi)條件下，被激活的FXR都可以通過上調(diào)ERK通路而阻止肝細胞發(fā)生凋亡［29－30］。

FXR的正常肝損傷修復作用一旦缺失，將導致肝細胞周期調(diào)控的異常，并導致肝細胞重復經(jīng)歷損傷及異常的自身修復這一過程。而這樣的過程往往是腫瘤的誘發(fā)因素。敲除FXR的小鼠在年老后患腫瘤性疾病的概率顯著增高。這些結(jié)果均提示FXR作為潛在的抗腫瘤生成因子的作用。

4 FXR在肝再生中的作用

肝臟的修復與再生是一項非常精密的過程，肝組織受到損傷刺激后，一系列基因?qū)用娴恼{(diào)控和表達啟動了修復和再生的全過程。在多種因素的精密調(diào)控和作用下，使原本處于靜止狀態(tài)的肝細胞重新進入細胞周期并開始自我復制及重構(gòu)整個器官。一些研究表明，在這一過程中3種因素的調(diào)控是必不可少的，分別是細胞因子、生長因子以及代謝信號［31］。目前已經(jīng)有研究表明 HGF、TGF-α、TNF-α、IL-6等在肝臟修復的早期具有重要的作用。這些因子所在的信號通路的激活通過調(diào)控下游基因的表達，產(chǎn)生 一系 列轉(zhuǎn)錄因子如 Stat3、AP-1、c-Myc等［32］。但是相對于細胞因子以及生長因子，目前對于代謝信號在肝臟的修復與再生中的作用研究相對較少，但有報道指出，在肝大部切除（70%肝組織切除）的動物模型中，代謝信號可能在肝再生的過程中扮演著接受再生反饋信號并進一步調(diào)控修復的重要角色［33］。作為膽固醇代謝的最終產(chǎn)物，膽汁酸一般在肝臟生成并被儲存在膽囊中，在進食時被分泌到腸道中，在腸道中的膽汁酸約有95%被腸道再吸收并隨門靜脈血流回到肝臟，即膽汁酸的腸肝循環(huán)過程。Huang等［34］對膽汁酸在肝臟修復再生中的意義和作用進行了研究。一組動物被給予含0.2%膽酸的食物，另一組則給予含能抑制膽汁酸作用的消膽胺飲食。實驗發(fā)現(xiàn)富膽酸飲食組的肝再生程度明顯較消膽胺飲食組強，而空白對照組的肝再生程度則介于兩者之間，這樣的結(jié)果也提示了膽汁酸在肝臟再生中所起到的作用。但是在同一項實驗中，F(xiàn)XR－／－

動物，無論是富膽酸或抑膽酸的實驗組，未觀察到兩者間的肝組織再生情況有明顯的不同，但其早期的肝再生活動較對照組慢，提示膽汁酸通過FXR參與肝組織再生的可能性。其他研究表明，膽汁酸可激活FXR，并繼而上調(diào)Forkhead Box transcription factor（FoxM1b）的表達［35］。Borude等［36］最近的研究也提示敲除FXR會顯著延緩肝部分切除術(shù)后的再生過程。目前已經(jīng)有研究表明FoxM1b參與調(diào)節(jié)肝細胞的G1／S期以及G2／M期，并參與維持染色體的穩(wěn)定，是肝細胞復制和肝臟再生的重要參與者。FoxM1b的失活會導致肝細胞DNA復制和細胞分裂減少。在另一項研究中，Zhang等［37］對實驗動物給予含1%膽酸的飲食后行肝大部切除術(shù)，該實驗組動物全部死亡，提示過高的膽汁酸濃度具有肝毒性作用。在該項實驗中觀察到FXR對CYP7α1的強烈抑制作用。除了FXR／SHP通路，MAPK及其他通路也參與了對CYP7α1的抑制。

雖然肝組織有強大的再生功能，但這種再生能力會隨著機體的衰老而明顯下降，目前的研究表明肝細胞自我復制能力的下降和一些重要轉(zhuǎn)錄因子的低表達有密切聯(lián)系。有研究表明這些轉(zhuǎn)錄因子包括c-Myc、FoxM1b等，在受到肝組織切除刺激后的敏感性隨著機體年齡的增加而顯著下降，其原因可能是產(chǎn)生了一種表達和年齡相關(guān)的蛋白復合物C／EBPα-Brm-HDAC1，這種復合物可以競爭性地占領(lǐng)激活轉(zhuǎn)錄因子所必須的受體，從而使這些轉(zhuǎn)錄因子在年老的機體中表達較低。進一步研究表明，年輕個體的生長因子和血清可以刺激年老個體的肝臟，使其部分恢復再生功能［38－40］。在這一模型中，給予人工合成的FXR配體治療后，在年老的肝臟中檢測到FXR的激活和FoxM1b表達的上調(diào)。目前對于這一現(xiàn)象的具體機制還不太清楚，相關(guān)假說認為FXR 可 能 是 通 過 競 爭 性 抑 制 C／EBPα-Brm-HDAC1，從而上調(diào)FoxM1b的表達，也有研究者認為是FXR直接激活了FoxM1b的表達

雖然最近對FXR參與肝臟再生方面的研究取得了一定的進展，但是在這一領(lǐng)域仍有許多值得繼續(xù)研究的問題，如FXR受體與肝臟再生之間具體的機制及下游機制，除了FXR與膽汁酸之外的其他的代謝信號又是如何參與肝再生和修復的過程仍然所知有限。

5 小結(jié)

作為近幾年來的研究熱點之一，F(xiàn)XR的相關(guān)研究從最初的探索體內(nèi)配體到其在調(diào)節(jié)代謝平衡上的作用，近年來又更多地轉(zhuǎn)移到肝臟再生、慢性炎癥、細胞癌變等相關(guān)方面。根據(jù)現(xiàn)有的研究成果來看，肝細胞可能由于多種刺激導致機體快速分泌多量膽汁，而活化的FXR則通過其對膽汁酸代謝的一系列反饋性抑制作用來防止其過多的分泌，并通過激活一系列下游基因，起到促進肝細胞正常的增殖，幫助肝組織再生的作用。此外，F(xiàn)XR在防止肝細胞惡變及抗擊炎癥、纖維化及凋亡等病變中均扮演著重要的角色。

目前對于慢性肝炎、肝纖維化、原發(fā)性肝癌等肝病的治療方法均不令人滿意，而對于肝切除及部分肝移植手術(shù)也缺乏有效的促進肝組織再生的治療手段。FXR活化后可以調(diào)節(jié)肝內(nèi)的代謝平衡、抑制炎癥等肝細胞損傷，并直接促進肝組織的再生，這些機制如果能得到進一步研究并應(yīng)用到臨床，則可能為改善各種肝病的預后增加一種更加有效的治療手段。

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