天津市職業(yè)病防治院（天津300011） 劉津珠 鄭飛波 綜述

研究發(fā)現(xiàn)人體表皮生長因子受體（HER）家族與正常細(xì)胞的增殖、分化有關(guān)，并且調(diào)控腫瘤發(fā)生、生長和侵襲。表皮生長因子受體家族包括：EGFR（又稱erbB 1，HERl），HER2（erbB2），HER3（erbB 3）和 HER4（erbB4）［1，2］。隨著研究的深入，HER3和HER4在腫瘤的發(fā)生、浸潤和瘤細(xì)胞生物學(xué)活性判定方面逐步引起人們注意。現(xiàn)就HER3作一綜述。

1 HER3的作用機(jī)制

HER3又稱erbB3，其編碼該受體的基因位于12q13，其mRNA為6.2Kb糖基化的蛋白，分子量為160KD，含1342個氨基酸殘基［3］。HER3與EGFR、HER2的結(jié)構(gòu)具有相似性，差別主要表現(xiàn)在胞內(nèi)TPK區(qū)4個氨基酸順序及催化位點發(fā)生了變化，基礎(chǔ)研究表明同后二者一樣，在多種腫瘤組織中存在不同程度的HER3過表達(dá)，但均未見基因擴(kuò)增及結(jié)構(gòu)異常，其過表達(dá)可能系轉(zhuǎn)錄（mRNA水平）或轉(zhuǎn)錄后水平（蛋白合成）的上調(diào)引起。在臨床腫瘤中發(fā)揮生物學(xué)作用的是受體蛋白［4］。其在腫瘤中的生物學(xué)作用尚末完全闡明。

雖然研究HER2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)超過20年，但是腫瘤發(fā)生發(fā)展中，作為必要的組成部分的HER3的重要性才剛剛開始被理解。越來越多證據(jù)顯示，HER3的超激活（Transactivating）特質(zhì)是相關(guān)受體如 HER1／EGFR和 HER2的致瘤的作用的一個重要方面。HER3在HER家族的信號網(wǎng)絡(luò)中具有獨特的作用。它不具有激酶活性，不能自行啟動下游信號通路［5］。但是HER3能夠與其它受體（特別是HER2受體）結(jié)合形成異源二聚體，參與信號傳導(dǎo)，使細(xì)胞生長失控和惡性化。HER3與HER2形成的異源二聚體活化磷脂酰肌醇3激酶途徑（PI 3K），激活A(yù)KT／NFkB抗凋亡級聯(lián)反應(yīng)使癌細(xì)胞能抵抗凋亡［6，7］。研究表明，HER3表達(dá)上調(diào)是腫瘤細(xì)胞逃脫HER家族酪氨酸激酶抑制的機(jī)制。HER3和HER2形成異源二聚體后，HER3能夠?qū)ER2轉(zhuǎn)磷酸化。針對HER2使用酪氨酸激酶抑制劑時，腫瘤細(xì)胞可以相應(yīng)地上調(diào)HER3活性。當(dāng)HER3表達(dá)上調(diào)時，逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)磷酸化將變的非常困難。即使使用酪氨酸激酶抑制劑，HER3和HER2形成異源二聚體仍能保持活性，啟動下游信號通路［8］。

2 HER3的臨床研究

Connie G等通過組織芯片對4046例乳腺癌的患者進(jìn)行研究，在10.0%的腫瘤證實存在HER3過表達(dá)，單變量分析顯示HER3是乳腺癌相關(guān)生存率降低的顯著標(biāo)志物（P＝1.32×10-5）。此外，在 HER1和 HER2表達(dá)水平正常的腫瘤中，HER3的過表達(dá)對疾病相關(guān)生存率有顯著的負(fù)面預(yù)后效應(yīng)（HR：1.541，95%CI：1.166～2.036，P＝2.37×10-3）。這一效應(yīng)獨立于患者診斷時的年齡、雌激素受體狀態(tài)、腫瘤分級、腫瘤大小、淋巴結(jié)情況以及癌灶對淋巴管或血管浸潤的情況引起的效應(yīng)。認(rèn)為HER 3表達(dá)狀態(tài)是浸潤性乳腺癌患者的重要預(yù)后指標(biāo)［9］。

HER2和HER3在非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）組織中均有高表達(dá)，與NSCLC患者的預(yù)后密切相關(guān)。研究顯示HER3在正常肺組織中，該基因呈現(xiàn)弱表達(dá)。從交界區(qū)組織到腺癌組織、從臨床早期到晚期、從瘤細(xì)胞高分化到低分化，其過表達(dá)率均呈遞增趨勢，表明其可能參與了正常細(xì)胞的生長發(fā)育及肺腺癌的發(fā)生發(fā)展，其過表達(dá)可作為NSCLC預(yù)后不良的指標(biāo)之一［10，11］。

HER3在卵巢癌中表達(dá)表達(dá)上調(diào)與患者生存率下降和對HER2靶向治療藥物單克隆抗體Pertuzumab耐藥相關(guān)，提示HER3在卵巢癌的亞型中起到功能性相關(guān)作用［12，13］。

Chow等利用免疫組化方法進(jìn)行245例膀胱癌檢測發(fā)現(xiàn)，ErbB2，EGFR-ErbB2，ErbB2-ErbB3與患者的存活有關(guān)，可以作為評定患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一，尤其對于Ⅱ級（Grade 2）腫瘤EGFR-ErbB2-ErbB3與EGFR-ErbB2對第二復(fù)發(fā)（Second recurrence）具有臨床意義。至于ErbB2-ErbB3則似乎與患者的存活時問判定有一定關(guān)系［14］。

3 HER3的靶向治療研究

HER3與乳腺癌、肺癌和卵巢癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，故HER3是一個潛在的治療靶點。HER3沒有激酶活性，無法直接針對HER3進(jìn)行靶向治療。通過其他方面間接對HER3的治療可能是一種可行的策略。一些配體，如Neuregulins和Heregulin，能夠與HER3結(jié)合，阻斷Heregulin表達(dá)能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，所以HER3配體可能是潛在的治療靶點［15］。單克隆抗體可與HER3配體結(jié)合，阻止配體結(jié)合到HER3。針對二聚體的形成也是一種治療策略。單克隆抗體會結(jié)合到細(xì)胞外配體結(jié)合位點，阻礙了HER2與HER3或HER家族其他成員結(jié)合［16］。下游信號級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在含有HER3的二聚體被激活后，針對下游信號傳導(dǎo)通路也是潛在的的治療靶點［17］。

4 結(jié) 語

HER3在惡性腫瘤發(fā)展中的作用逐步引起人們注意。HER3可能會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，是不良的預(yù)后因素。HER3是一個潛在的治療靶點。需要更多研究進(jìn)一步闡明HER3在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用。

［1］Prenzel N，F(xiàn)ischer OM，Streit S，et al.The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification ［J］.Endocr Relat Cancer，2001，8（2）：11-31.

［2］Mass RD，Sanders C，Charlene K，et al.The concordance between the clinical trails assay（CTA）and fluorescence in situ hybridization（FISH）in the herceptin pivotal trails［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，2000，19（3）：70-75.

［3］Bindels EM，Vanderkwast TH，Izadifar V，et al.Functions of epidermal growth factor-like growth factors during human urothelial reepithelialization in vitro and the role of erbB2［J］.Urol Res，2002，30（4）：240-247.

［4］Sandidas EE，F(xiàn)ilipe MI，Linehan J，et al.Expression of erbB3gene protein in gastric cancer［J］.Eur J Cancer，1993，54（6）：935-940.

［5］Sergina NV，Rausch M，Wang D，et al.Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3［J］.Nature.2007，445：437-441.

［6］Alimandi M，Romano A，Curia MC，et al.Cooperative signaling of ErbB3and ErbB2in neoplastic transformation and human mammary carcinomas［J］.Oncogene.1995，10：1813-1821.

［7］Tzahar E，Waterman H，Chen X，et al.A hierarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor／neuregulin and epidermal growth factor［J］.Mol Cell Biol，1996，16：5276-5287.

［8］Sergina NV，Rausch M，Wang D，et al.Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3［J］.Nature，2007，445：437-441.

［9］Connie G，Chiu，MD，Hamid Masoudi，MD，et al.HER3Overexpression is Prognostic of Reduced Breast Cancer Survival：A Study of 4046Patients［J］.Annals of Surgery，2010，251（6）：1107-1116.

［10］HungT L，Chen F F，Liu JM，et al.Clinical evaluation of HER-2／neu protein in malignant pleural effusion-associated lung adenocarcinoma and as a tumor marker in pleural effusion diagnose［J］.Clin Cancer Res，2003，9（7）：2605-2612.

［11］Yi ES，Pollan M，Maestro M，et a1.High c-erbB-3protein expression is associated with shorter survival in advanced non-small cell lung carcinomas［J］.Mod Pathol，1997，lO（2）：142-148.

［12］Amler L.Makhija S，Januario T，et al.Downregulation of HER3may predict clinical benefit in ovarian cancer from pertuzumab，a HER2dimerization-inhibiting antibody［J］.ASCO-NCI-EORTC Annual Meeting on Molecular Markers in Cancer，2008，25.

［13］Tanner B，Hasenclever D，Stern K，et al.ErbB-3predicts survival in ovarian cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24：4317–23.

［14］Broemer M，Krappmann D，Scheidereit C，et al.Requirement of Hsp90activity for IkappaB kinase（IKK）biosynthesis and for constitutive and inducible IKK and NF-kappaB activation［J］.Oncogene，2004，23：5378-5386.

［15］Tsai MS，Shamon-Taylor LA，Mehmi I，et al.Blockage of heregulin expression inhibits tumorigenicity and metastasis of breast cancer［J］.Oncogene，2003，22：761-768.

［16］Baselga J.A new anti-ErbB2strategy in the treatment of cancer：Prevention of ligand-dependent ErbB2receptor heterodimerization［J］.Cancer Cell，2002，2：93-95.

［17］Hsieh AC，Moasser MM.Targeting HER proteins in cancer therapy and the role of non-target HER3［J］.Br J Cancer，2007，97：453-457.