燕 瑋，楊 威

慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)是一種慢性髓系白血病，發(fā)病率每年約為1/100 000～2/100 000，老年患者居多，是一種以單核細(xì)胞增多為特征的造血干細(xì)胞異常增生疾病。CMML既往被認(rèn)為是骨髓增生異常綜合征(MDS)的一個(gè)亞型，因其兼有骨髓病態(tài)造血和骨髓增殖的特點(diǎn)，2001年WHO造血和淋巴細(xì)胞腫瘤分類(lèi)將CMML歸屬于骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)。MPD患者JAK2基因突變率為18.8%，CMML患者JAK2基因突變率為12.5%，而MDS患者JAK2基因突變檢出率僅為1.4%，提示CMML患者的發(fā)病基礎(chǔ)與MPD更接近［1］。

造血干細(xì)胞移植理論上是治愈CMML的方法，但由于年齡及自身?xiàng)l件的限制，能進(jìn)行移植治療的患者數(shù)很少，大多數(shù)患者只能依靠小劑量化療來(lái)控制疾病，常用的藥物有羥基脲、小劑量阿糖胞苷、依托泊苷等。這些治療仍不能有效地控制疾病進(jìn)展。脫甲基藥物如地西他濱是目前已知最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑，近年來(lái)在MDS的治療中顯示出卓越的效果，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 甲基化在CMML中的作用及地西他濱作用機(jī)制

傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，基因突變是導(dǎo)致惡性疾病發(fā)生的主要原因，但近年來(lái)研究者更注重調(diào)節(jié)失衡及遺傳修飾對(duì)腫瘤產(chǎn)生的影響。DNA甲基化是發(fā)生在CpG二核苷酸上的表觀(guān)遺傳修飾，DNA甲基化后核苷酸順序未變，而基因表達(dá)受到影響，如果腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)與維持基因組穩(wěn)定性有關(guān)的基因出現(xiàn)甲基化，這些基因?qū)⒊聊?，使?xì)胞異常增生，成為促進(jìn)腫瘤形成的主要原因［2-3］。與大多數(shù)MDS患者相似，CMML患者存在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因p15(INK4b)的異常甲基化，為地西他濱治療CMML提供了理論基礎(chǔ)。同時(shí)，在骨髓增殖性疾病中經(jīng)?？蓹z測(cè)到降鈣素(CT)基因與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1基因甲基化，其高度甲基化能潛在地抑制腫瘤抑制因子的轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)生不穩(wěn)定因素，這些將促使正常組織細(xì)胞的異常生長(zhǎng)并向腫瘤細(xì)胞分化［4-5］。

地西他濱可以與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價(jià)結(jié)合，并不可逆地抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，激活沉默基因表達(dá)，對(duì)于不發(fā)生甲基化的非增殖細(xì)胞則無(wú)作用［6］。

2 地西他濱治療CMML的臨床研究進(jìn)展

地西他濱作為新的CMML治療藥物正逐步受到重視。Braun 等［7］應(yīng)用地西他濱20 mg/(m2·d)，連5 d，28 d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程，治療41例CMML患者，總反應(yīng)率(ORR)為38.6%，其中4例(10.3%)完全緩解(CR)，8例(20.5%)骨髓完全緩解，3例(7.7%)進(jìn)入穩(wěn)定期(SD)，2年的總生存率為48%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為12個(gè)月，不良反應(yīng)為3/4級(jí)血細(xì)胞減少，感染和3級(jí)乏力。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Wijermans 等［8］應(yīng)用15 mg/m2地西他濱(3次/d)，每次注射時(shí)間大于4 h，連用3 d，總量達(dá)到135 mg/m2，6周為1個(gè)療程，應(yīng)用0～6個(gè)療程，治療31例CMML患者，平均年齡70.2歲，71%為男性患者，就診時(shí)有29%(8/28)病例白細(xì)胞數(shù)＞2 000/L，骨髓原始細(xì)胞比例＞5%的占39%(11/28)?？偡磻?yīng)率(ORR)為26%(10%CR+16%PR)，19%的患者骨髓改善(HI)，32%的患者進(jìn)入穩(wěn)定期(SD)，2年生存率為25%，所有患者的中位生存期為15個(gè)月。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和感染并發(fā)癥。Wolfromm等［9］采用地西他濱75 mg/(m2·d)連用7 d，28 d為 1 個(gè)療程，應(yīng)用1個(gè)療程以上，治療 38例 CMML患者，ORR為53%，其中CR 9例，3例骨髓緩解，8例骨髓改善(HI)，1例部分緩解(PR)，中位生存期為24個(gè)月。Aribi等［10］應(yīng)用地西他濱治療19例 CMML患者，CR 11例，PR 2例，總有效率為69%，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 地西他濱的安全性研究

地西他濱治療CMML的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是骨髓抑制，后者是導(dǎo)致用藥減量或中斷治療的主要原因［11］。治療中常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)為發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉等。地西他濱對(duì)孕婦及胎兒的不良反應(yīng)尚未見(jiàn)明確報(bào)道，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已表明，妊娠期大鼠腹腔注射地西他濱后，未觀(guān)察到對(duì)大鼠的明顯傷害，但胎兒的存活率和體重明顯下降，建議女性患者應(yīng)用地西他濱時(shí)注意避孕［12］。

4 前景展望

CMML通常表現(xiàn)出多種表觀(guān)遺傳學(xué)改變，地西他濱與其他藥物連用能增加其表觀(guān)治療效應(yīng)，對(duì)激活的基因有協(xié)同抑制作用，如聯(lián)合拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑-拓?fù)涮婵?、脫乙酰組蛋白抑制劑-丙戊酸鈉等均有一定的研究?jī)r(jià)值及前景。地西他濱在CMML治療中顯現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)為其他MPD疾病的治療提供了思路，應(yīng)用地西他濱治療其他MPD疾病(如真紅細(xì)胞增多癥)在理論上可以改善其預(yù)后，阻止其向惡性疾病轉(zhuǎn)歸，但價(jià)格昂貴，仍需開(kāi)展大量臨床試驗(yàn)及經(jīng)濟(jì)有效性試驗(yàn)。

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