于 晏，鄧巧鳳，劉業(yè)強

他克莫司軟膏主要作用機制是通過鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸，干擾細胞因子的表達，進而下調(diào)T 淋巴細胞的激活。近來研究發(fā)現(xiàn)他克莫司軟膏除能有效治療特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）、銀屑病以外，其適應證不斷擴展。本文根據(jù)皮膚病的免疫發(fā)病機制，對他克莫司軟膏在皮膚科臨床的應用，以及應用的進展進行綜述。

1 他克莫司的作用機制

1984 年在日本鏈霉菌屬肉湯培養(yǎng)基發(fā)酵萃取得到他克莫司，它是一個由筑波鏈霉素、大環(huán)內(nèi)酯、免疫調(diào)節(jié)劑組合的新名詞。他克莫司屬于疏水基的大環(huán)內(nèi)酯，它的免疫作用是環(huán)孢素的10 ～100 倍。T淋巴細胞是他克莫司的靶目標，通過抑制早期T 淋巴細胞基因的表達來抑制T 淋巴細胞的激活。他克莫司結(jié)合細胞內(nèi)免疫嗜素FK 結(jié)合蛋白（FK-binding protein，F(xiàn)K-BP），形成復合物抑制鈣調(diào)磷酸酶。抑制鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸，阻止活化的T 細胞核因子（nuclear factor of activated T，NF-Atc）胞質(zhì)亞基易位到細胞核,并阻止形成轉(zhuǎn)錄T 細胞核因子（NF-AT）復合物。NF-AT 調(diào)節(jié)的炎性細胞因子轉(zhuǎn)錄被他克莫司廣泛的抑制。因此，他克莫司干擾了早期T 細胞激活，而T 細胞的激活又涉及免疫反應的所有細胞和調(diào)節(jié)因子，這樣就提供了一個有效的免疫抑制治療[1]。同時他克莫司還可以抑制皮膚肥大細胞、嗜堿粒細胞和嗜酸粒細胞釋放炎性遞質(zhì)[2]。

2 他克莫司軟膏在皮膚科的臨床應用

2.1 T細胞反應和調(diào)節(jié)障礙的炎癥性疾病

T 細胞是淋巴細胞中功能最復雜的一類細胞，在皮膚科自身免疫性及炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。如AD 是由IgE 抗體介導的速發(fā)變態(tài)反應和特應性T 細胞介導的變態(tài)反應。T 細胞亞群表達失衡與慢性光化性皮炎有關。掌部出汗不良性濕疹是一種慢性復發(fā)性濕疹樣超敏反應。變應性接觸性皮炎為典型的Ⅳ型超敏反應。T 淋巴細胞真皮浸潤為銀屑病的重要組織病理特征。糜爛性口腔扁平苔蘚與T 細胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)和基質(zhì)金屬蛋白酶累及皮膚和黏膜有關。

已有文獻報道他克莫司在這類炎癥性疾病中的應用[4]。其中多認為治療AD 的機制是干擾了表皮細胞因子網(wǎng)絡以及Th1 和Th2 細胞因子失衡共同刺激B7-1 和B7-2 分子的表達,以及IgE 介導的組胺釋放[3]。治療過敏性接觸性皮炎可能是通過抑制激活T 細胞的細胞轉(zhuǎn)錄因子活化，減少特異細胞因子的產(chǎn)生[5]。

2.2 中性粒細胞和嗜酸粒細胞炎性皮膚病

中性粒細胞可引起感染部位的炎癥反應,并參與寄生蟲感染引發(fā)的變態(tài)反應；嗜酸粒細胞內(nèi)含有活性顆粒，發(fā)生過敏時被活化脫顆粒，參與炎癥及免疫過程。如壞疽性膿皮病 (gangrenous pyoderma,PG)可能與中性粒細胞介導的Shwartzman 反應有關。嗜酸性膿皰性毛囊炎早期見毛根外鞘有嗜酸粒細胞、中性粒細胞和單核細胞浸潤。面部肉芽腫又名面部嗜酸性肉芽腫，早期可有中性粒細胞碎裂性血管炎，嗜酸粒細胞浸潤具有特征性。疥瘡結(jié)節(jié)組織病理示真皮結(jié)節(jié)性炎性細胞（嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞）浸潤，表現(xiàn)為“假性淋巴瘤樣模式”。

上述這些疾病的治療均較困難，但陸續(xù)有文獻報道采用他克莫司治療有效[4]。并認為其治療PG 機制是抑制中性粒細胞和淋巴細胞的聚集和激活，繼而發(fā)生局部免疫下調(diào)，阻止?jié)兊倪M一步發(fā)生，使其愈合。而治療嗜酸性膿皰性毛囊炎可能與他克莫司抑制Th2型細胞因子的活性和抑制肥大細胞的作用有關。劉業(yè)強等[6]根據(jù)其治療炎癥性疾病的經(jīng)驗及該病發(fā)病機制和組織病理學表現(xiàn)進行臨床試驗證明,他克莫司是治療疥瘡結(jié)節(jié)安全有效的方法之一。

3 體液免疫異常的炎癥性皮膚病

環(huán)狀肉芽腫組織病理機制是細胞介導的免疫反應，免疫復合物血管炎。硬皮病存在體液免疫和細胞免疫異常，在患者血清中檢測到特異性抗 Scl-70 自身抗體。他克莫司已被局部用于這些體液免疫異常性疾病的治療[7]。

紅斑狼瘡(LE)是T 細胞介導的自身免疫應答損傷，在真-表皮交界處可見不同類型的免疫球蛋白(Ig)與補體的沉積。白癜風是某些致病因子導致機體免疫功能紊亂，產(chǎn)生抗黑素細胞抗體，損傷黑素細胞。外陰硬化性苔蘚(VLS)中有靶抗原的自身抗體產(chǎn)生，大量抗原提呈細胞識別提呈抗原給T 細胞，發(fā)生免疫反應。

Kuhn 等[8]認為他克莫司通過抑制白介素(IL)-5和干擾素(INF)-γ 等Th 細胞因子治療LE。通過抑制T 細胞的活化, 阻止炎癥性細胞因子的產(chǎn)生和釋放,達到治療白癜風的目的。有作者認為他克莫司治療VLS 的機制也是抑制了T 細胞和其他炎性細胞。

4 累及皮脂腺的皮膚病

4.1 激素誘導的酒渣鼻

酒渣鼻病因不清，對其進行相關的免疫治療已獲良效。他克莫司軟膏治療激素誘導性酒渣鼻相關報道亦不少見。他克莫司軟膏直接對血管的作用尚不清楚，但因能改善紅斑損害，故認為可能在酒渣鼻的發(fā)病機制中T 細胞功能障礙和肥大細胞脫顆粒起一定作用， 但其治療效果尚有爭議[9]，因此療效值得進一步評價。

4.2 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎病因不清，多與親脂的酵母型馬拉色菌有關。有作者用0.1%他克莫司軟膏治療18 例脂溢性皮炎患者，結(jié)果11 例癥狀完全消退。作者認為免疫系統(tǒng)在脂溢性皮炎發(fā)病中起主要作用，而他克莫司軟膏治療AD 取得良好效果，故用于該病。臨床試驗結(jié)果顯示其可成功治療該病。

5 其他

近來，他克莫司在臨床上還用于治療以下皮膚?。焊稍锞C合征，是一種以眼干、口干為特征的自身免疫性疾病，由于一些細胞因子和金屬蛋白酶破壞腺體，使殘余的腺體喪失功能。Katayama 等[10]報道1 例環(huán)狀紅斑并發(fā)干燥綜合征患者局部外用0.1%他克莫司軟膏治療，7 d 后環(huán)狀紅斑顯著改善，35 d 后紅斑消退。

白塞病是自發(fā)性累及多系統(tǒng)的慢性復發(fā)性疾病。Ahn 等[11]認為采用他克莫司治療白塞病療效穩(wěn)定，是一種可選擇的治療白塞病的新方案。

線狀苔蘚是一種T 細胞調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞克隆的自身免疫性炎癥性皮膚病，患者除有重度瘙癢，一般不需治療。Ju-Hyun 等[12]對2 例線狀苔蘚患者采用0.03%他克莫司軟膏每日2 次用于患處，2 周后皮損改善，1 個月后完全治愈，未涂藥物的患處皮損繼續(xù)向遠端擴展。

青少年跖部皮病見于學齡兒童，表現(xiàn)為足前端皮炎。Shipley 等報道1 例患者使用0.1%他克莫司軟膏每日2 次治療，同時規(guī)律外用潤膚露，4 周內(nèi)改善，隨訪2 個月足跖皮損基本消退。

指甲發(fā)育不良是一種先天營養(yǎng)障礙性疾病，表現(xiàn)為單個或者多個指甲出現(xiàn)凹槽裂縫。1 例患者雙拇指甲局部試用0.1%他克莫司軟膏，夜間未封包，4 個月后指甲顯著改善，甲面溝槽基本消失，表面光滑，隨訪6 個月無復發(fā)[13]。

紋身反應是對染料等的一種過敏反應，Campbell報道1 例多處紋身者，紋身部位去毛后出現(xiàn)重度瘙癢、刺激和紅斑肥厚。給予0.1%他克莫司軟膏每日2 次外用，3 個月后瘙癢顯著改善，紅斑肥厚處變平。

苔蘚樣黏液水腫是一種慢性增生性丘疹性黏蛋白沉積癥。Rongioletti 等[14]使用0.1%他克莫司軟膏成功治療2 例該病患者。作者認為有效治療該病的機制是抑制了皮膚膠原合成中生長因子β 和TNF的轉(zhuǎn)錄。

慢跑者乳頭好發(fā)于雙側(cè)，伴有紅斑、水腫、滲出、結(jié)痂和苔蘚樣變。Tomi 等[15]報道3 例年輕慢跑者乳頭患者試用0.1%他克莫司軟膏，每日2 次， 10 d 后皮損顯著改善，隨訪2 周無復發(fā)。

線狀魚鱗病是一種少見的先天性常染色體隱性遺傳性疾病，病因不明但與免疫機制有關。Suga 等[16]報道局部用0.1%他克莫司軟膏治療該病，1 個月后軀干皮損消失，2 個月后腿部皮損消失，隨訪6 個月無復發(fā)。他克莫司通過抑制T 細胞來抑制炎癥細胞因子生成，有效治療該病。

頭部糜爛膿皰性皮膚病是一種與醫(yī)源性或者皮膚光敏性創(chuàng)傷有關的特發(fā)性膿皰疹。Van Exel 等[17]報道2 例患者，局部用0.1%他克莫司軟膏，2 個月皮損完全治愈。停藥5 個月后復發(fā)，繼續(xù)給予糖皮質(zhì)激素和他克莫司間斷治療，隨訪7 個月無復發(fā)。

瘢痕性類天皰瘡與Th2 細胞分泌IL-5 和IL-3 等炎性因子有關，促使粒細胞募集，損害組織致濕疹化。Assmann 等[18]報道1 例外陰糜爛、瘢痕8 年患者，外用0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合潑尼松口服治療，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停藥,單用他克莫司軟膏維持治療，3 個月后基本治愈。

漿細胞性唇炎是自發(fā)性黏膜疾病，治療困難。1例患者皮損組織病理檢查示真皮內(nèi)漿細胞帶狀浸潤，采用0.03%他克莫司軟膏成功治愈[19]。

脫發(fā)性毛囊炎目前還沒有確切的治療指南，4 例患者試用他克莫司軟膏，炎癥和疾病進展顯著改善，但禿發(fā)無明顯改變。長期用藥效果和安全性有待繼續(xù)觀察[20]。還有報道他克莫司軟膏試用于治療毛發(fā)角化癥，其療效與對照脂質(zhì)軟膏相當[21]。

他克莫司是一類類似于環(huán)孢素的有效免疫調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)被廣泛用于皮膚病的治療，是一個值得關注的藥物。但對于臨床各種疾病治療的作用機制尚待進一步研究，以拓展更廣泛的臨床應用前景。

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