孫濤 夏世金 張偉 鄭松柏

衰老被定義為隨著年齡的增長，在內(nèi)外界因素的作用下，發(fā)生在人體內(nèi)分子、細(xì)胞、組織與器官中一種不可避免的、不可修復(fù)的、有害的改變。機(jī)體在抵消這種有害改變的過程中，使機(jī)體結(jié)構(gòu)和內(nèi)環(huán)境逐漸改變，影響到所有細(xì)胞、組織、器官和個體，最終導(dǎo)致內(nèi)穩(wěn)態(tài)的減退，有機(jī)體脆弱性的增加，對環(huán)境刺激的反應(yīng)降低，和對疾病和死亡易感性的增加[1-2]。

隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)發(fā)生著復(fù)雜的重塑，包括細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的修飾改變，血漿和細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子水平的增加，是一種慢性的、低程度的炎性狀態(tài)，被稱為炎性衰老[3]，這種慢性、低程度、系統(tǒng)性的促炎狀態(tài)在一些疾病的起始階段起著至關(guān)重要的作用，例如少肌癥、虛弱、帕金森病、阿爾茨海默病(AD)、動脈粥樣硬化、2 型糖尿病[4]，這些疾病都有著共同的炎癥過程。老年人體內(nèi)促炎因子與抗炎因子相互抵消，最終表現(xiàn)為促炎反應(yīng)的上調(diào)[5]。

1 炎性反應(yīng)與年齡相關(guān)性疾病

在年齡相關(guān)性疾病中，都發(fā)現(xiàn)有慢性炎癥，巨噬細(xì)胞的浸潤和循環(huán)中促炎化學(xué)介質(zhì)的增加。在老年斑、AD患者大腦周圍組織、帕金森病肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥中都發(fā)現(xiàn)了激活的巨噬細(xì)胞，同樣，在動脈粥樣硬化斑塊中也發(fā)現(xiàn)了激活的巨噬細(xì)胞。激活的巨噬細(xì)胞可以消滅入侵的病原體，也可以釋放毒性物質(zhì)對宿主組織產(chǎn)生損害，因此在長期持續(xù)的慢性炎癥下，損害的效果超過保護(hù)的效果，使平衡向進(jìn)行性退變傾斜[6]。

巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和自由基誘導(dǎo)的損害在年齡相關(guān)性疾病中表現(xiàn)的非常明顯。在慢性炎癥中，持續(xù)補(bǔ)充的免疫細(xì)胞可以建立一個微環(huán)境，可以通過ROS和RNS產(chǎn)物引起周圍細(xì)胞的惡性突變，激活的吞噬細(xì)胞釋放的高活性化學(xué)物質(zhì)(過氧化物、過氧化氫、純態(tài)氧、一氧化氮)可以引起上皮細(xì)胞DNA過氧化或硝化，或與細(xì)胞脂質(zhì)反應(yīng)引起自由基連鎖反應(yīng)[7]。激活的炎性細(xì)胞可以攻擊癌細(xì)胞，釋放一系列的促炎/抗炎因子和生長因子可以促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖與血管生成[8]。

身體和器官(肝臟、骨髓等)的脂肪組織隨著年齡的增加而增加[9]，目前觀點(diǎn)認(rèn)為脂肪組織是一個動態(tài)的分泌器官，可以產(chǎn)生脂肪因子調(diào)節(jié)胃口、能量代謝、胰島素敏感性、造血生殖系統(tǒng)、炎癥和免疫[10]。在肥胖癥中，脂肪細(xì)胞可以分泌低水平的TNF-α，刺激前脂肪細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)，引起巨噬細(xì)胞的浸潤，脂肪細(xì)胞也可以分泌瘦素，亦可引起巨噬細(xì)胞的聚集，這個過程和動脈粥樣硬化非常相似，在脂肪組織中的巨噬細(xì)胞可以成為促炎因子[例如白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)]的來源，可以調(diào)節(jié)脂肪組織的分泌活動[11]。巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和其他類型的細(xì)胞相互作用可以形成一個長久的惡性循環(huán)，不斷的產(chǎn)生炎性因子，損傷脂肪細(xì)胞功能。肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)，促炎因子TNF-α在肥胖的人和動物中過度表達(dá)，導(dǎo)致脂肪攝取葡萄糖，損傷胰島素信號傳導(dǎo)[12]。胰島素可以抑制一些促炎轉(zhuǎn)錄因子，例如核因子κB(NF-κB)，早期生長反應(yīng)因子-1(Egr-1)和激動劑蛋白-1(AP-1)[13]，因此胰島素抵抗可以導(dǎo)致那些促炎因子的激活。

2 免疫風(fēng)險表型(immune risk phenotype，IRP)

最近的對免疫衰老的研究主要是對IRP的鑒定。IRP概念的提出主要是因為對監(jiān)測免疫功能血清標(biāo)志物的研究的缺乏，IRP是一系列具有免疫調(diào)節(jié)功能的生物學(xué)參數(shù)，具有預(yù)測免疫功能的能力，也可以預(yù)測老年人的患病率和死亡率[14]。

目前 IRP參數(shù):(1)B細(xì)胞減少;(2)CD8+/CD28-/CD57+細(xì)胞的增加;(3)較弱的T細(xì)胞增殖應(yīng)答;(4)CD4/CD8＜1;(5)CMV(巨細(xì)胞病毒)血清學(xué)陽性[15]。

潛在的標(biāo)志物:(1)TNF-α:在老年癡呆、糖尿病、動脈粥樣硬化中的水平升高;(2)IL-6:是一種很強(qiáng)的獨(dú)立的IRP，尤其是在健康老年人中[16]。

一些研究表明即使在一些健康的老年人中炎性因子(IL-6、TNF-α)也有著明顯的增加[17]。一些炎性因子在炎性應(yīng)答中扮演著相反的角色，例如IL-10抑制炎性反應(yīng)，TNF-α增加局部和整體的炎性反應(yīng)，因此，IL-10和TNF-α水平的高低，在炎性應(yīng)答中的最終結(jié)果中起著關(guān)鍵的作用[18]。個人基因決定著最終抗炎/促炎的平衡，在年齡相關(guān)性疾病的起始階段起著重要的作用。因此，個體基因中具有較強(qiáng)的免疫保護(hù)機(jī)制和控制炎性反應(yīng)能力的這一類人最終成為百歲老人的可能性比較大。健康的百歲老人在應(yīng)對有害抗原時有著較好的適應(yīng)能力[19]。

百歲老人似乎都有著最優(yōu)的調(diào)節(jié)促炎/抗炎因子平衡的基因多樣性，因此可以減少長期暴露于抗原所導(dǎo)致的損害。在百歲老人中，導(dǎo)致年齡相關(guān)性疾病的促炎物質(zhì)的基因的表達(dá)較弱，而抗炎性活動的基因多樣性卻被高度表達(dá)[20]。例如，高表達(dá)的促炎分子產(chǎn)物和動脈粥樣硬化密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，百歲老人促炎等位基因頻率明顯比急性心肌梗死(AMI)患者低，而AMI患者抗炎等位基因頻率比高齡老人低[21]。因此，積極控制炎性的基因多態(tài)性的表達(dá)在對抗動脈粥樣硬化和促進(jìn)長壽中扮演者重要的角色。

IRP的研究具有先進(jìn)性，并且有可能應(yīng)用于臨床實踐[22]。

3 HPA軸激活與炎性衰老

下丘腦垂體腎上腺軸(HPA軸)激活:血液中的皮質(zhì)醇水平隨著年齡的增加而增加，主要是因為機(jī)體在應(yīng)對非特異性刺激時HPA軸的激活。實際上，抗炎現(xiàn)象主要是通過皮質(zhì)醇激素來發(fā)揮作用的，成為免疫功能下降的原因，與其伴隨的促炎因子水平的增加，最終對機(jī)體代謝、骨密度、力量、運(yùn)動耐受、心血管系統(tǒng)、認(rèn)知功能產(chǎn)生消極影響[23]。

神經(jīng)內(nèi)分泌激活是機(jī)體對炎性刺激的反應(yīng)，在神經(jīng)細(xì)胞上有很多細(xì)胞因子(主要是 IL-1、IL-6、TNF-α)的受體，影響HPA軸的激活[24]，細(xì)胞因子還可以向分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元傳遞信號，激活HPA軸，產(chǎn)生皮質(zhì)醇激素，從而導(dǎo)致炎性反應(yīng)下調(diào)。HPA軸激活的最終結(jié)果是糖皮質(zhì)激素的釋放，反過來可以通過降低細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)以及穩(wěn)定性來減少細(xì)胞因子的分泌，這個負(fù)反饋可以抑制炎性反應(yīng)，防止?jié)撛诘挠泻Φ难仔赃^度激活。因此皮質(zhì)醇激素是調(diào)節(jié)炎性平衡的一個關(guān)鍵內(nèi)分泌因素，通過抑制免疫反應(yīng)和下調(diào)促炎因子，使機(jī)體的炎性狀態(tài)發(fā)生重塑[23]。

老年人中，HPA軸對糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋的敏感性下降，引起皮質(zhì)醇激素的累積，從而改變機(jī)體的一些病理生理過程，例如抑郁、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫/炎性紊亂、高血壓、2型糖尿病和肥胖[25]。

4 炎性反應(yīng)與免疫衰老

免疫衰老定義為年齡相關(guān)的免疫功能下降，使人對疾病易感，增加感染和其他年齡相關(guān)疾病導(dǎo)致的患病率和死亡率。免疫衰老是人體長期慢性的抗原刺激、抗原過載和氧化應(yīng)激以及其他危險因素共同作用的結(jié)果，最主要的特征是記憶和效應(yīng)T細(xì)胞的累積，原始T細(xì)胞的減少，T細(xì)胞儲存的縮減，免疫空間的減少，抗應(yīng)激反應(yīng)和炎性因子的上調(diào)[18]。

免疫衰老實質(zhì)上是免疫系統(tǒng)的重塑，F(xiàn)ranceschi等[26]提出免疫衰老的模型“免疫空間的充滿”，這種假設(shè)認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有有限的空間，只能承載有限數(shù)量的T細(xì)胞，包含著數(shù)以萬計的抗原特異性，隨著年齡的增長，免疫空間被擴(kuò)張的效應(yīng)/記憶細(xì)胞所充斥，原始T細(xì)胞被耗盡，到100歲時，原始T細(xì)胞的絕對數(shù)目已經(jīng)非常少。免疫衰老的主要特征是CD28-/CD95+效應(yīng)/記憶T細(xì)胞的克隆增殖(主要用來對抗病毒感染，比如CMV)，伴隨著CD95-原始細(xì)胞的耗盡，特別是剛從胸腺轉(zhuǎn)移出來的原始細(xì)胞，因此也伴隨著胸腺的退化。長壽者在應(yīng)對應(yīng)激因素時都伴隨著成功的免疫系統(tǒng)重塑[18]。

隨著年齡的增加，免疫系統(tǒng)發(fā)生許多改變，其中最重要的就是CD28-細(xì)胞的累積，其中大部分是用來應(yīng)對CMV的感染，抗原的慢性刺激導(dǎo)致老年人免疫系統(tǒng)的修飾改變，從而導(dǎo)致一些病理過程的出現(xiàn)，例如動脈粥樣硬化、癡呆、少肌癥和癌癥[27]。

巨細(xì)胞病毒(CMV)是人類已知的最大的、最復(fù)雜的病毒之一，慢性CMV感染在免疫衰老中扮演者重要角色，實際上，老年人免疫系統(tǒng)中充滿了CMV特異的抗原表位。CMV特異的毒性T淋巴細(xì)胞可以高度限制CMV的增殖，19～55歲的健康個體需要大約10%的外周CD4+和CD8+T細(xì)胞攻擊所有CMV蛋白質(zhì)組來控制CMV感染[28]，但是在老年人中，更大比例(20% ～50%)的T細(xì)胞被用于控制 CMV的再活化，如此大比例的CD8+T細(xì)胞亞群集中應(yīng)對一個單一的病毒，可能會損害免疫系統(tǒng)對其他病原體應(yīng)答的效率。效應(yīng)CD4+和CD8+T細(xì)胞如此大的負(fù)擔(dān)可能有助于炎性衰老[29]。

最新的證據(jù)表明CMV可能對細(xì)胞、體液免疫，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，動脈粥樣硬化產(chǎn)生影響，特別是對那些處于高炎性環(huán)境的個體[30]。無論何種刺激引起宿主對炎性應(yīng)答在再活化CMV中起著關(guān)鍵作用，刺激病毒基因的表達(dá)，反過來，病毒基因表達(dá)產(chǎn)物上調(diào)一系列的炎性介質(zhì)，包括 IL-6、IL-1、干擾素(IFN)、TNF-α和趨化因子，這種炎性因子的存在，無論是否與CMV有關(guān)，都會增加CMV和疾病的聯(lián)系[2]。

以新生兒到百歲老人CD95-原始T細(xì)胞數(shù)目建立一個數(shù)學(xué)模型，可以獲得一個曲線，發(fā)現(xiàn)這個曲線的下降和當(dāng)前意大利死亡率曲線相當(dāng)匹配，但是這個曲線卻不適用于兩個世紀(jì)前的死亡率曲線[31]。這個模型表明，免疫衰老是一個最近才有現(xiàn)象，隨著生存率和壽命的提高，現(xiàn)代高齡老人(80～120歲)暴露于抗原的時間要比我們的祖先多數(shù)十年，在人類進(jìn)化中，感染性疾病是對生存的最大威脅，早期較強(qiáng)的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)對我們祖先的生存起著至關(guān)重要的作用，與較強(qiáng)免疫應(yīng)答和有效的炎性反應(yīng)相關(guān)的基因被選擇以保證人類的繁衍[2]。根據(jù)拮抗基因多效性理論，在生命早期和成年期抵御有害因素的有益的的炎性活動在生命晚期反而有害[3]。高效的炎性反應(yīng)可以有效的抵御感染性疾病，但是隨著年齡的增加對炎性相關(guān)性疾病更易感;低程度炎性反應(yīng)，對感染性疾病比較敏感，卻更易獲得長壽[32-33]。

5 結(jié)論

抗炎與促炎因子的平衡在長壽中起著至關(guān)重要的作用，長壽者有效的下調(diào)炎性反應(yīng)，不僅是抗炎信號的缺乏，還表現(xiàn)為抗炎的激活，其中最重要的就是HPA軸的激活，導(dǎo)致產(chǎn)生抗炎的激素，神經(jīng)內(nèi)分泌因素和體內(nèi)免疫細(xì)胞與人體組織相互作用，產(chǎn)生細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，同時也影響免疫細(xì)胞本身，引起機(jī)體慢性生理病理的改變，從而導(dǎo)致年齡相關(guān)性疾病。外界抗原作用于人體免疫系統(tǒng)，引起免疫系統(tǒng)的重塑，導(dǎo)致免疫衰老，不利于長壽。細(xì)胞因子分泌表達(dá)主要是受基因的調(diào)控，對長壽老人研究表明長壽基因非常復(fù)雜而且特殊，實際上，長壽不僅只是基因決定的，而是基因多樣性和環(huán)境(生活方式、營養(yǎng)、運(yùn)動等)共同作用的結(jié)果。

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