胡 靨 房靜遠(yuǎn) 蕭樹東

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科 上海市消化疾病研究所(200001)

胃癌嚴(yán)重危害人類健康，給家庭乃至整個社會造成巨大負(fù)擔(dān)。據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，全球每年胃癌新發(fā)病例為989 000例，占所有癌癥新發(fā)病例的7.8%，僅次于肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌。每年胃癌死亡病例為738 000例，占癌癥相關(guān)死亡的9.7%，僅次于肺癌［1］。20世紀(jì)70年代胃癌的發(fā)病率曾高居各腫瘤之首，近年來胃癌的發(fā)病率呈下降趨勢［2～5］。50%以上的胃癌發(fā)生在東亞國家，尤其是在日本、韓國和中國［1］。在日本，胃癌的標(biāo)化發(fā)病率男性為62.1/10萬，女性為26.1/10萬。在韓國，胃癌的標(biāo)化發(fā)病率男性為41.4/10萬，女性為19.2/10萬［6］。中國郊區(qū)胃癌發(fā)病率高于城市，甘肅、河南、河北、山西和陜西的中南部是胃癌的高發(fā)地區(qū)。上海也是胃癌高發(fā)地區(qū)，1993年胃癌的標(biāo)化發(fā)病率男性為38.5/10萬，女性為19.4/10萬;21世紀(jì)以來，上海市胃癌的標(biāo)化發(fā)病率有所下降，2008年降至男性23.3/10 萬，女性12.8/10 萬［7，8］。隨著人民生活水平的不斷改善以及科學(xué)的發(fā)展，21世紀(jì)胃癌的發(fā)病率能否進(jìn)一步降低呢?針對這一關(guān)鍵問題，本文分析如下。

一、胃癌的分類和病因

目前，最常見的胃癌類型為腺癌，胃腺癌又分為腸型胃癌和彌漫型胃癌，其中腸型胃癌占60%以上［9］。根據(jù)經(jīng)典的 Correa 假說［10］，腸型胃癌的發(fā)展模式為:正常胃黏膜-慢性非萎縮性胃炎-多灶性萎縮性胃炎(MAG)不伴腸化生-完全性(小腸)腸化生-不完全性(大腸)腸化生-輕度異型增生-重度異型增生-侵襲性腺癌。幽門螺桿菌(Hp)感染可引起胃黏膜層不同程度的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤［10，11］。長期炎癥反應(yīng)使正常腺體組織減少導(dǎo)致MAG，因此Hp感染是啟動腸型胃癌發(fā)展模式的扳機(jī)［12，13］。

胃癌是Hp感染、遺傳因素和環(huán)境因素(飲食)綜合作用的結(jié)果［14］。Hp感染引發(fā)的胃黏膜炎癥是慢性炎癥發(fā)展至惡性腫瘤的經(jīng)典模型。研究［15～18］表明，宿主炎癥相關(guān)基因的多態(tài)性與胃癌的易感性密切相關(guān)。炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子(TNF)-α等與調(diào)控胃酸分泌、上皮細(xì)胞更新、細(xì)胞毒性反應(yīng)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)有關(guān)［18］?；騿幼訁^(qū)域的核酸多態(tài)性直接影響到相關(guān)基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，IL-1β的表達(dá)上升可通過 IL-1β、IL-1R1、核因子(NF)-κB 途徑導(dǎo)致胃黏膜異型增生甚至胃癌［17］。高鹽飲食和食用腌制品是胃癌發(fā)生的危險因素，在日本、韓國和中國尤其明顯［19，20］。伴 Hp感染時，食用紅肉以及加工的肉制品更易導(dǎo)致胃癌發(fā)生［21］。新鮮水果和蔬菜的攝入有利于預(yù)防胃癌某些亞型，在吸煙人群中這種預(yù)防作用更加明顯，如柑橘類水果可預(yù)防賁門腺癌［20，22，23］。隨著社會經(jīng)濟(jì)生活水平的提高，人民生活方式日益改善，冰箱廣泛普及和日常新鮮食物攝入量增多，是導(dǎo)致胃癌發(fā)病率下降的一大主要因素［24］。

二、Hp感染與胃癌發(fā)生的機(jī)制

Hp感染是人類最常見的慢性細(xì)菌性感染之一。發(fā)展中國家Hp感染率(60%～80%)高于發(fā)達(dá)國家(20%～40%)［25］。約3%Hp感染者發(fā)生胃癌，如Hp感染者同時存在胃黏膜萎縮或腸化生，則胃癌的發(fā)生率增高［13，26］。胃癌的發(fā)生還與Hp的菌株毒力密切相關(guān)。cagA是Hp重要的毒力因子，CagA(+)菌株患者胃癌發(fā)生率高。CagA是一種分子質(zhì)量為120～140 kDa(1 Da=0.9921 u)的免疫原性蛋白，其3’端重復(fù)序列的長度不同，即谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-丙氨酸(EPIYA)模體的重復(fù)次數(shù)不同(EPIYA-A、EPIYA-B，EPIYA-C 或 EPIYA-D)。研究表明，CagA可分為兩型:東亞型和西方型。東亞型CagA多為EPIYA-D，EPIYA-D與SHP2的親和力高于西方型EPIYA-C，更易引起上皮細(xì)胞形態(tài)改變，且東亞型CagA較西方型CagA更能促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-8。因此，東亞型CagA較西方型CagA毒性更強(qiáng)，與東亞國家胃癌的發(fā)病率高于西方國家有關(guān)［14，27，28］。Hp 根除后可減緩胃黏膜萎縮和腸化生的進(jìn)展，還有望降低胃癌的發(fā)生率［29，30］。Uemura 等［31］進(jìn)行了一項前瞻性非隨機(jī)內(nèi)鏡研究，隨訪3年發(fā)現(xiàn)Hp陽性早期胃癌患者殘胃癌的發(fā)生率更高。進(jìn)一步開展的多中心前瞻性隨機(jī)內(nèi)鏡研究［32］的結(jié)果也證實了這一結(jié)論。因此，對胃大部切除術(shù)者，推薦Hp根除治療。中國福建省進(jìn)行的一項大規(guī)模隨機(jī)對照試驗［33］結(jié)果顯示，經(jīng)過7年半的隨訪，Hp根除組和安慰劑組胃癌的發(fā)生率無顯著差異。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Hp根除前無萎縮、腸化生或異型增生，則根除后胃癌發(fā)生率下降，如Hp根除前已存在癌前病變，則胃癌發(fā)生率并不下降［33，34］。

三、非洲之謎

然而，在非洲地區(qū)Hp感染率很高，胃癌發(fā)病率卻很低，人們稱之為“非洲之謎”［14］。非洲地區(qū)雖然Hp感染率高，其慢性萎縮性胃炎的發(fā)病率卻很低［35］。研究［36～39］報道，Hp 感染者如同時合并腸道寄生蟲感染，可引起Th1型免疫反應(yīng)降低而Th2型免疫反應(yīng)增強(qiáng)，胃黏膜萎縮和腸化生的發(fā)生概率降低，可能與非洲地區(qū)胃癌發(fā)病率低有關(guān)。也有研究［38］表明，非洲株Hp缺乏cag致病島，因此胃癌發(fā)生率低?？茖W(xué)家一直沒有停止對“非洲之謎”的探索，然而問題還需進(jìn)一步研究。

四、早期胃癌的診治是提高5年存活率的關(guān)鍵

早期胃癌指癌癥局限于黏膜或黏膜下層，而不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其5年生存率達(dá)90%以上，預(yù)后遠(yuǎn)好于進(jìn)展期胃癌［39］。目前早期胃癌的篩查方法主要有高危人群普查(通過檢測人群血清胃蛋白酶原水平、內(nèi)鏡和鋇餐檢查)和機(jī)會篩查(對有臨床癥狀或伴癌前病變的患者內(nèi)鏡檢查以及隨訪)。中國上海不同等級的10個醫(yī)療機(jī)構(gòu)的早期胃癌門診篩選結(jié)果［40］顯示，胃癌的檢出率為2.01%，其中早期胃癌占9.61%。2008～2010年采用血清胃蛋白酶原檢測和調(diào)查問卷相結(jié)合的初篩手段，在中國胃癌高發(fā)地區(qū)山東省臨朐縣對篩選的高危險人群進(jìn)行胃鏡檢查和組織活檢，胃鏡檢查共3176例，胃癌的檢出率為0.72%，其中早期胃癌占82.61%［41］。如何提高早期胃癌的檢出率，是當(dāng)前的一大難題。胃黏膜萎縮和腸化生時胃癌發(fā)生率增加，因此對存在這些癌前病變的患者進(jìn)行密切隨訪有望提高早期胃癌的診斷率。日本廣泛普及早期胃癌的人群普查，早期胃癌的診出率占胃癌總數(shù)的40%～60%，遠(yuǎn)高于西方國家［42］。相對于開腹手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)以及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)可達(dá)到根治早期胃癌的目的，且創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，在保證治愈率的前提下，改善了患者術(shù)后的生存質(zhì)量［39］。然而，EMR和ESD治療早期胃癌仍存在一些并發(fā)癥，如出血、穿孔和癌癥復(fù)發(fā)等。出血和穿孔通過及時的補救措施往往可獲良好的效果，而癌癥復(fù)發(fā)則成為影響患者生存的重要因素［43，44］。

五、新世紀(jì)能進(jìn)一步降低胃癌發(fā)病率嗎?

近年來，全球胃癌的發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢。然而隨著人口數(shù)目的增高以及老齡化進(jìn)程的加快，胃癌帶來的危害仍不容忽視。東亞國家作為世界胃癌高發(fā)地區(qū)，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高，冰箱的普及，新鮮果蔬攝入量增多，飲食的清淡化等，各種環(huán)境致癌因素得以改善。在胃癌高發(fā)區(qū)，普檢和治療Hp感染是預(yù)防胃癌的重要舉措。另一方面，基因多態(tài)性對胃癌的發(fā)生有重要作用，人們對基因多態(tài)性與胃癌關(guān)系的研究不斷深入，對降低胃癌的發(fā)病率有積極的作用。再者，提高胃癌高發(fā)地區(qū)早期胃癌的檢出率，進(jìn)一步規(guī)范門診胃鏡檢查標(biāo)準(zhǔn)以及門診隨訪間隔時間是人類戰(zhàn)勝胃癌的另一有效手段。我們期待在新世紀(jì)，胃癌的發(fā)病率定會進(jìn)一步降低。

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