曹國憲 周杏琴 孔艷艷 張建康 欽曉峰

（江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，衛(wèi)生部核醫(yī)學(xué)重點實驗室，江蘇省分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室 無錫 214063）

NMDA受體顯像劑99mTc-PQQ酯的藥物動力學(xué)研究

曹國憲 周杏琴 孔艷艷 張建康 欽曉峰

（江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，衛(wèi)生部核醫(yī)學(xué)重點實驗室，江蘇省分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室 無錫 214063）

用藥物動力學(xué)定域模型及向量分析方法研究99mTc-PQQ酯(99mTc-4,5-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrrolo (2,3-f)quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid 2-ethyl ester 7,9-dimethyl ester)在小鼠血和腦中的藥物動力學(xué)，以用于研究NMDA受體(N-methyl-D-aspartate receptor)顯像。隨機(jī)選取8組18?22 g的小鼠(每組5只，一組用于血藥動力學(xué)，其他用于腦藥動力學(xué))，從尾靜脈注入99mTc-PQQ酯(0.2mL，10 MBq)，血藥動力學(xué)組于注射后5、15、30、60、120、180、360 min從尾靜脈抽取10 μL血樣；其他組于注射后同樣的時間間隔處死，取腦組織(海馬、額葉、頂葉、小腦、枕葉、紋狀體、腦橋和延髓、顳葉和丘腦)并稱重，用γ-counter測放射性計數(shù)。用藥物動力學(xué)定域模型計算動力學(xué)方程和參數(shù)、構(gòu)作解空間、進(jìn)行向量分析。動物實驗數(shù)據(jù)表明，99mTc-PQQ酯能在海馬、額葉和頂葉中濃聚。根據(jù)藥物動力學(xué)定域模型計算，動力學(xué)方程分別為：海馬C=0.24e?0.042t+0.28e?0.0045t，額葉C=0.22e?0.042t+ 0.27e?0.0045t，頂葉C=0.24e?0.042t+0.21e?0.0045t，小腦C=0.23e?0.042t+0.11e?0.0045t，枕葉C=0.17e?0.042t+0.14e?0.0045t，紋狀體C=0.11e?0.042t+0.17e?0.0045t，腦橋和延髓C=0.10e?0.042t+0.18e?0.0045t，顳葉C=0.14e?0.042t+0.14e?0.0045t，丘腦C=0.14e?0.042t+0.09e?0.0045t。血藥動力學(xué)參數(shù)計算為：k12=0.0173 min?1， k21=0.0096 min?1，ke=0.0196 min?1，CL=0.13 ID% g?1·min?1，AUC=753.68 ID% g?1·min，t1/2α=16.50 min，t1/2β=155.35 min等。對應(yīng)于各腦組織向量的模與99mTc-PQQ酯在各腦組織中的最高濃度成線性關(guān)系，回歸方程為y=1.3287x?0.0229，R2=0.9487。解空間和向量分析表明，99mTc-PQQ酯在海馬、額葉和頂葉中的動力學(xué)行為相似，但與其在其他腦組織中的動力學(xué)行為有一定差異。藥物動力學(xué)研究結(jié)果表明，99mTc-PQQ酯能在某些腦組織(如海馬、額葉和頂葉)中濃聚。該藥物在腦組織中有利的攝取和適宜的滯留證實了其能在體內(nèi)與NMDA受體結(jié)合。

99mTc-PQQ酯，NMDA受體，顯像劑，藥物動力學(xué)定域模型，向量分析

N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-aspatrate，NMDA)受體與各種精神紊亂及生理疾病(如精神分裂癥、腦卒中、帕金森病、癲癇、亨延頓舞蹈病及阿爾茨海默型老年性癡呆等)有關(guān)，利用NMDA受體顯像劑檢測神經(jīng)系統(tǒng)中特定區(qū)域的NMDA受體的分布、數(shù)目(密度)和功能(親和力)等變化，從分子水平上展現(xiàn)腦的生理、病理狀態(tài)，對精神分裂癥作出早期診斷，并用于觀察病情進(jìn)展、指導(dǎo)合理用藥以及療效評價和預(yù)后判斷，具有重要的理論和實用價值。

吡咯喹啉醌(Pyrroloquinoline quinone，PQQ)是一種熱穩(wěn)定性強(qiáng)、帶負(fù)電荷的NMDA受體配基，國際上已有用放射性核素標(biāo)記PQQ進(jìn)行腦NMDA受體顯像研究，但其進(jìn)腦量低，難以成為合適的顯像劑[1,2]。在對99mTc-PQQ研究的基礎(chǔ)上[3]，對PQQ進(jìn)行了酯化，獲得PQQ酯(4,5-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrrolo (2,3-f)quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid 2-ethyl ester 7,9-dimethyl ester，PQQ酯)，從而提高了脂溶性和進(jìn)腦量，使之易于穿過血腦屏障，并用99mTc標(biāo)記制備成99mTc-PQQ酯。本工作對其在小鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)進(jìn)行了研究。

1 材料與方法

1.1主要試劑

標(biāo)記前體：根據(jù)文獻(xiàn)[4]，課題組自行設(shè)計、合成了PQQ酯。氟化亞錫：北京百靈威公司。乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)：國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司。其他試劑為國產(chǎn)分析純。聚酰胺薄膜：浙江省臺州市路橋四甲生化塑料廠。

1.2儀器

Wizard 1470 γ-counter：美國Perkin Elmer儀器公司。pH300型pH計：上海天達(dá)儀器有限公司。AC-2105型分析天平：德國Sartorius公司。BS224S電子天平：德國Sartorius公司。鉬-锝發(fā)生器(Na99mTcO4)：中核高通公司。XW-80A型渦旋混合器：上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠。玻璃點樣毛細(xì)管：華西醫(yī)科大學(xué)儀器廠。

1.3實驗動物

ICR小鼠(18?22 g，雌雄各半)來自揚(yáng)州大學(xué)農(nóng)學(xué)院，動物許可證書SCXK(蘇)2007-0001。

1.499mTc-PQQ酯的標(biāo)記

在西林瓶中加入0.05 mL(1mg/mL)的EDTA-2Na溶液、0.05 mL(1 mg/mL)的SnF2鹽酸溶液、0.05 mL(1 mg/mL)的PQQ酯溶液、74 MBq Na99mTcO4淋洗液、加磷酸鹽緩沖液(1 mol/L)，調(diào)pH=6.5，反應(yīng)總體積為1 mL，100°C水浴反應(yīng)30 min。TLC法測標(biāo)記率：用毛細(xì)點樣管將反應(yīng)液點樣于聚酰胺薄膜層析條，展開劑為丙酮:正己烷:三乙胺=3:1:1(V:V:V)。層析后分為10段，分別測各段的放射性計數(shù)，計算標(biāo)記率。

1.599mTc-PQQ酯小鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)

隨機(jī)選取8組18?22 g的ICR小鼠(每組5只，一組用于血藥動力學(xué)，其他用于腦藥動力學(xué))，從尾靜脈注入99mTc-PQQ酯(0.2mL，10 MBq)，血藥動力學(xué)于注射后5、15、30、60、120、180、360 min，從尾靜脈抽取10 μL血樣；其他組于注射后同上時間點處死，取腦組織(海馬、額葉、頂葉、小腦、枕葉、紋狀體、腦橋和延髓、顳葉和丘腦)并稱重，用γ-counter測放射性計數(shù)。然后用建立的藥物動力學(xué)定域模型軟件計算動力學(xué)方程和各種動力學(xué)參數(shù)，該模型既能計算血藥動力學(xué)，又能計算藥物在任何組織中的藥物動力學(xué)[5,6]。

1.6藥物動力學(xué)研究分析

根據(jù)文獻(xiàn)[5,6]原理進(jìn)行藥物動力學(xué)定域模型計算，獲得微分方程組的一組相互線性無關(guān)的特解e?λ1t，e?λ2t，…，e?λnt，其中e為自然對數(shù)的底；λn為指數(shù)參數(shù)，t為時間。各組織中t時刻的藥物量可以用e?λ1t，e?λ2t，…，e?λnt線性表示。然后以這些特解作為“基”集，構(gòu)作“解空間”，并作向量分析。

2 結(jié)果

2.199mTc-PQQ酯的標(biāo)記率

TLC法測得99mTc-PQQ酯的標(biāo)記率＞95%。

2.299mTc-PQQ酯腦內(nèi)分布

99mTc-PQQ酯在正常ICR小鼠腦內(nèi)分布的實驗數(shù)據(jù)見表1。

表1 99mTc-PQQ酯在正常ICR小鼠腦內(nèi)分布(%ID/g) Table 1 Biodistribution of 99mTc-PQQ ester in the brain of normal ICR mice (%ID/g).

2.399mTc-PQQ酯的藥物動力學(xué)研究分析

2.3.1 動力學(xué)方程

鑒于常用的藥物動力學(xué)模型只能用以研究藥物在血中的動力學(xué)行為，而不能用來研究藥物在組織中的動力學(xué)行為，因此，以前研究中提出和建立了能正確描述放射性藥物在體內(nèi)各種組織(包括臟器、體液等)中動力學(xué)行為的“藥物動力學(xué)定域模型”[5,6]。該模型從動力學(xué)基本原理出發(fā)，建立微分方程組，經(jīng)拉普拉斯變換求解，基集合確定，臟器、組織和體液的矩陣定域變換等步驟，建立了“定域化”理論，并據(jù)此原理編制了相關(guān)的計算機(jī)軟件進(jìn)行計算，獲得具有生理意義的、能描述放射性藥物在各種臟器、組織和體液中隨時間變化的動力學(xué)方程和參數(shù)，從而定量描述藥物的吸收、分布和消除等動力學(xué)行為。經(jīng)藥物動力學(xué)定域模型軟件計算，99mTc-PQQ酯在正常ICR小鼠各腦組織中濃度隨時間變化的動力學(xué)方程如下：

海馬C=0.24e?0.042t+0.28e?0.0045t，

額葉C= 0.22e?0.042t+0.27e?0.0045t，

頂葉C=0.24e?0.042t+ 0.21e?0.0045t，

小腦C=0.23e?0.042t+0.11e?0.0045t，

枕葉C=0.17e?0.042t+0.14e?0.0045t，

紋狀體C=0.11e?0.042t+ 0.17e?0.0045t，

腦橋和延髓C=0.10e?0.042t+ 0.18e?0.0045t，

顳葉C=0.14e?0.042t+0.14e?0.0045t，

丘腦C=0.14e?0.042t+ 0.09e?0.0045t。

2.3.2 動力學(xué)參數(shù)

動力學(xué)參數(shù)計算結(jié)果如下：

v1=6.78 mL，

v2=22.97 mL，

vd=29.74 mL，

k12=0.0173 min?1，

k21=0.0096 min?1，

ke=0.0196 min?1，

CL=0.13 ID% g?1·min?1，

AUC=753.68 ID% g?1·min，

t1/2α=16.50 min，

t1/2β=155.35 min。

2.3.3 血中藥物濃度-時間曲線圖

99mTc-PQQ酯在正常ICR小鼠血中藥物濃度-時間曲線圖見圖1。

2.3.4 解空間表達(dá)

對99mTc-PQQ酯進(jìn)行藥物動力學(xué)定域模型計算，獲得特解e?0.042t和e?0.0045t，并以此為基構(gòu)作二維解空間。因此，可用平面直角坐標(biāo)系表示該解空間。海馬，額葉、頂葉、小腦、枕葉、紋狀體、腦橋和延髓、顳葉和丘腦均可以用該空間中的一個點(或向量)分別表示，其坐標(biāo)x1、x2分別為(0.24,0.28)、(0.22,0.27)、(0.24,0.21)、(0.23,0.11)、(0.17,0.14)、(0.11,0.17)、(0.10,0.18)、(0.14,0.14)和(0.14,0.09)。

若以x1為橫坐標(biāo)、x2為縱坐標(biāo)作圖2，圖中用虛線劃分動力學(xué)行為不同的區(qū)域。

圖1 99mTc-PQQ酯在正常ICR小鼠血中的藥物濃度-時間曲線圖Fig.1 Drug-time curve of 99mTc-PQQ ester in blood of normal ICR mice.

圖2 99mTc-PQQ酯在正常ICR小鼠腦內(nèi)各組織中動力學(xué)解的解空間表達(dá)Fig.2 Expression of pharmacokinetic solution for 99mTc-PQQ ester in brain tissues of normal ICRmice in the solution space.

2.3.5 向量分析

在解空間表達(dá)的基礎(chǔ)上，可以計算獲得對應(yīng)于各腦組織的向量的模：海馬0.38、額葉0.35、頂葉0.31、小腦0.25、枕葉0.22、紋狀體0.21、腦橋和延髓0.20、顳葉0.19、丘腦0.16。與表1中5 min時(最高濃度)對應(yīng)的實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，回歸方程為=1.3287x?0.0229，R2=0.9487。

對應(yīng)于各腦組織的向量與x1軸的夾角、以及海馬與其他腦織組夾角之差列于表2。

表2 對應(yīng)于各腦組織的向量與x1軸的夾角及與海馬的夾角差Table 2 Angle between vector corresponding to brain tissue and axis x1, and angle difference between hippocampus and the other brain tissues.

3 討論

在所確定的標(biāo)記條件下，采用直接標(biāo)記法，就能獲得高標(biāo)記率(標(biāo)記率＞95%)，表明99mTc-PQQ酯的標(biāo)記方法是可行的。在標(biāo)記中，首先在室溫下進(jìn)行，但標(biāo)記率僅在80%左右，因此后來在沸水浴中加熱反應(yīng)30 min，獲得高標(biāo)記率，表明標(biāo)記反應(yīng)的活化能還是稍高，需要用加熱的方法向反應(yīng)體系提供能量，以便反應(yīng)順利進(jìn)行。

99mTc-PQQ酯在體內(nèi)穩(wěn)定，未見有放射性代謝產(chǎn)物。由圖1和定域模型計算可知，99mTc-PQQ酯在體內(nèi)的動力學(xué)行為符合二室模型，進(jìn)而計算出各種動力學(xué)參數(shù)。從分布半衰期t1/2α=16.50 min可知，99mTc-PQQ酯在體內(nèi)分布迅速；消除半衰期t1/2β=155.35 min表明，99mTc-PQQ酯在體內(nèi)不會長時間滯留而難以消除。此外，99mTc-PQQ酯有合適的藥物時間曲線下面積AUC=753.68 ID% g?1·min和合適的清除率CL=0.13 ID% g?1·min?1，表明其具有良好的體內(nèi)動力學(xué)性質(zhì)，能夠滿足臨床對顯像劑的要求。

PQQ在正辛醇/水體系中的脂水分配系數(shù)lgP為?1.49±0.16，而PQQ酯在正辛醇/水體系中的脂水分配系數(shù)lgP為0.67。因此，對PQQ進(jìn)行酯化提高脂溶性和進(jìn)腦量。由表1，99mTc-PQQ酯在海馬、額葉以及頂葉中的濃度高于其他腦組織，表明99mTc-PQQ酯在此三種腦組織中濃聚程度較其他腦組織高。事實上，文獻(xiàn)[7]表明，NMDA受體在海馬、額葉和頂葉中的數(shù)目(密度)確實比其他腦組織高。

99mTc-PQQ酯的藥物動力學(xué)計算表明，該藥物在海馬、額葉、頂葉的動力學(xué)行為與小腦、紋狀體、丘腦等其他腦組織的動力學(xué)行為用二維解空間表達(dá)時(圖2)。由圖2，前三者成一集群，處于右上方；而其他腦組織則成另一集群，處于左下方，若用虛線劃分之，則能明顯看出它們之間在動力學(xué)上的差異，較之觀察腦內(nèi)分布的實驗數(shù)據(jù)來得更為清晰、直觀。NMDA受體是興奮性谷氨酸受體的一種，廣泛分布于大腦的各個腦區(qū)，并影響多種神經(jīng)元功能，其中尤以海馬和皮層受體數(shù)目(密度)明顯較高。藥物動力學(xué)和生物分布實驗研究結(jié)果表明，99mTc-PQQ酯能在某些腦組織(如海馬、額葉和頂葉)中濃聚，且與該藥物在其他腦組織中的動力學(xué)行為有明顯差別。表明該藥物在相關(guān)腦組織中有利的攝取和適宜的滯留使其有可能成為一種新NMDA受體顯像劑。

解空間直觀地顯示了藥物在不同組織中的動力學(xué)行為(圖2)，但根據(jù)圖形判別畢竟屬于模糊判別范疇。欲用數(shù)據(jù)定量判別，向量分析則是有效的工具。

在解空間中，各個組織的動力學(xué)解可看作是該空間中的一個點，在建立坐標(biāo)系后，可以用一個向量來表示該點。因此，依據(jù)向量的模(該點到原點的距離)、向量與坐標(biāo)軸的夾角或向量間的夾角等就可以進(jìn)行向量分析，從而給出量化指標(biāo)。

對應(yīng)于某個組織的向量的模與藥物在該組織中的濃集程度成正比，因此向量的模可以用來判別藥物在組織的濃集程度。計算所得的模與表1中5 min時(最高濃度)的實驗數(shù)據(jù)成正比。

向量與坐標(biāo)軸的夾角決定了向量的方向，表2列出了各腦組織對應(yīng)的向量與x1軸的夾角以及與海馬的夾角差(以海馬作為參照)。在二維情況下，x1軸方向的分量對應(yīng)于分布相，x2軸方向的分量對應(yīng)于消除相。當(dāng)某個腦組織對應(yīng)向量的夾角與海馬對應(yīng)向量的夾角差值越小，說明它們之間的分布與消除等動力學(xué)行為差異越小。由表2，額葉和頂葉與海馬夾角差很小，所以99mTc-PQQ酯在這些組織中的動力學(xué)行為差異很小，具有相似的動力學(xué)行為。同屬大腦皮層的顳葉、枕葉與海馬夾角差也很小，所以它們的動力學(xué)行為差異也很小。之所以未能歸入圖2中的右上方集團(tuán)，只因這二種腦組織對應(yīng)向量的模較小，或是這二種腦組織中的99mTc-PQQ酯濃度太小。從而印證了NMDA受體在海馬與皮層分布濃度較高，且主要是前腦皮層的結(jié)論[6]。

4 結(jié)語

99mTc-PQQ酯的標(biāo)記簡易方便，標(biāo)記率高。通過小鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)研究，表明其具有良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)。99mTc-PQQ酯在海馬、額葉以及頂葉中的濃度高于其他腦組織，與NMDA受體在海馬、額葉和頂葉中的數(shù)目(密度)較其他腦組織高的實驗事實相符。因此，99mTc-PQQ酯能滿足臨床對顯像劑的要求，可望在臨床用以與NMDA受體的分布、數(shù)目(密度)和功能(親和力)等變化相關(guān)的各種精神紊亂及生理疾病的早期診斷，從分子水平上展現(xiàn)腦的生理、病理狀態(tài)。

此外，在藥物動力學(xué)定域模型計算的基礎(chǔ)上，建立了解空間，尤其是首次在藥物動力學(xué)研究中提出向量分析新方法，其分析結(jié)果較好地解釋了實驗事實，可望作為藥物動力學(xué)研究的新的量化指標(biāo)。

1 Rucker R, Chowanadisai W, Nakano M. Potential physiological importance of pyrroloquinoline quinone[J]. Alternative Medicine Review, 2009, 14(3): 268?277

2 Smidt C R, Unkefer C J, Houck D R, et al. Intestinal-absorption and tissue distribution of [C-14] Pyrroloquinoline Quinone in mice[J]. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1991, 197(1): 27?31

3 Kong Y Y, Zhou X Q, Cao G X, et al. Preparation of99mTc-PQQ and preliminary biological evaluation for the NMDA receptor[J]. J Radioanal Nucl Chem, 2010, 287(1): 93?101

4 Urakami T, Sugamura K, Niki E. Characterization of imidazopyrroloquinoline compounds synthesized from coenzyme PQQ and various amino acids[J]. Biofactors, 1995, 5: 75?81

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6 曹國憲, 陳正平, 周杏琴. 藥物動力學(xué)解空間及其在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑18F-FECNT中的應(yīng)用[J]. 中華核醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 31(4): 255?258

Cao G X, Chen Z P, Zhou X Q. The solution space of pharmacokinetics and its application on study of dopamine transporter imaging agent18F-FECNT[J]. Chinese J Nucl Med, 2011, 31(4): 255?258

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CLC R445.5, R969.l

The study of pharmacokinetics of NMDA receptor imaging agent99mTc-PQQ ester

CAO Guoxian ZHOU Xingqin KONG Yanyan ZHANG Jiankang QIN Xiaofeng
(Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,Key Laboratory of Nuclear Medicine,Ministry of Health,
Key Laboratory of Molecular Nuclear Medicine of Jiangsu,Wuxi 214063,China)

To study pharmacokinetics of99mTc-PQQ ester (99mTc-4,5-dioxo-4,5-dihydro- 1H-pyrrolo (2,3-f) quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid 2-ethyl ester 7,9-dimethyl ester) in the blood and the brain of mice with pharmacokinetics local model and vector analysis.99mTc-PQQ ester can be used to image NMDA receptor.99mTc-PQQ ester (0.2 mL, 10 MBq) was injected through tail vein into the mice (18-22 g), which were divided into 8 groups (five per group, one group for the blood and the other for the brain) randomly. 10 μL blood samples were withdrawn from the tail vein at 5, 15, 30, 60, 120, 180 and 360 min post-injection. The other groups of mice were sacrificed at the same time intervals post-injection, and tissues of the brain(thalamencephalon, hippocampus, frontal cortex, parietal cortex, temporal cortex, occipital cortex, pons and medulla oblongata, striatum and cerebellum) were removed and weighed. Radioactivities were counted with the γ-counter. Kinetic equations and parameters were calculated by pharmacokinetics local model, and pharmacokinetics data were studied by solution space and vector analysis method. Experimental data showed that99mTc-PQQ ester could accumulated in the hippocampus, frontal cortex and parietal cortex. According to the calculation of pharmacokinetics local model, kinetic equations were: hippocampus C=0.24e?0.0420t+0.28e?0.00446t, frontal cortex C=0.22e?0.0420t+0.27e?0.00446t, parietal cortex C=0.24e?0.0420t+ 0.21e?0.00446t, cerebellum C=0.23e?0.0420t+0.11e?0.00446t, occipital cortex C=0.17e?0.0420t+0.14e?0.00446t, striatum C= 0.11e?0.0420t+0.17e?0.00446t, pons and medulla oblongata C=0.10e?0.0420t+0.18e?0.00446t, temporal cortex C= 0.14e?0.0420t+0.14e?0.00446tand thalamencephalon C=0.14e?0.0420t+0.09e?0.00446t, respectively. Pharmacokinetics parameters of the blood were also calculated, k120.0173 min?1, k210.0096 min?1, ke0.0196 min?1, CL 0.13 ID%g?1min?1, AUC 753.68 ID%g?1min, t1/2α16.50min and t1/2β155.35 min, respectively. There was a linear relationship between vector modules corresponding to brain tissues and the highest concentrations of99mTc-PQQ ester in the brain tissues, and the linear regression equation was y=1.3287x?0.0229, R2=0.9487. Results of solution space and vector analysis method indicated that kinetic action of99mTc-PQQ ester in the hippocampus, frontal cortex and parietal cortex was similar, and was different from that of the other brain tissues. The study of pharmacokinetics shown that99mTc-PQQ ester can accumulated in some brain tissues of mice, such as hippocampus, frontal cortex and parietal cortex. The favourable uptake and suitable retention in these brain tissues confirmed that it can combine with NMDA receptor in vivo.

99mTc-PQQ ester, NMDA receptor, Imaging agent, Pharmacokinetics local model, Vector analysis

R445.5，R969.l

10.11889/j.0253-3219.2013.hjs.36.010303

江蘇省自然科學(xué)基金(BK2008111，BK2010157)、國家自然科學(xué)基金(30770602)資助項目

曹國憲，男，1954年，碩士學(xué)位，研究員，從事放射性藥物研究

2012-11-22，

2012-12-08