劉　言

(天津市藥品檢驗(yàn)所，天津　300070)

藥品是一種特殊商品，其質(zhì)量和療效與人體安全健康息息相關(guān)。藥品的包裝材料和包裝容器，是藥品不可分割的一部分，常用藥品包裝材料是指直接接觸藥品的包裝材料和容器。其伴隨著藥品從生產(chǎn)、流通到使用環(huán)節(jié)的全過程，對(duì)保證內(nèi)在藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性、有效性和安全性起著至關(guān)重要的作用。目前我國(guó)主要藥品包裝材料有5類:玻璃、橡膠、塑料、陶瓷和金屬。不適宜的藥品包裝材料可能會(huì)引起內(nèi)在藥物活性成分被包裝材料所吸附而降低，進(jìn)而降低藥物療效或使之失效；也可能包裝材料中釋放出一些有毒有害物質(zhì)[1-3]，遷移到藥物中，可能與之發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物失效，甚至還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用[4-6]。因此，必須重視藥品包裝材料的生產(chǎn)和使用，強(qiáng)化對(duì)藥品包裝材料的質(zhì)量控制，一定要根據(jù)藥物本身的物理化學(xué)特性和穩(wěn)定性等數(shù)據(jù)，結(jié)合生產(chǎn)工藝，選擇對(duì)光照、炎熱、寒冷、放射線、氧氣、水蒸氣等外界因素屏蔽和阻隔性能優(yōu)良且自身穩(wěn)定性好、不與內(nèi)在藥物發(fā)生作用或互相遷移、吸附的材料和容器。

為了合理地選擇藥品包裝材料，需要一個(gè)評(píng)價(jià)藥品包裝材料性能質(zhì)量?jī)?yōu)劣的方法，而藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)就是這樣的評(píng)價(jià)方法之一。藥品包裝材料與藥物相容性是指一種或一種以上的藥品包裝材料與內(nèi)在藥物的相互作用和相互適應(yīng)性[7，8]。相容性試驗(yàn)是用來證明包裝、容器形式與內(nèi)在藥物之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性、安全性和有效性發(fā)生改變，甚至產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)隱患的研究過程。

我國(guó)從2002年開始由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布藥品包裝材料與藥品相容性的指導(dǎo)原則(YBB00142002)，并在2012年9月27日發(fā)布《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注[2012]267號(hào))，并在2012年12月3日發(fā)布《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》(食藥監(jiān)辦注[2012]132號(hào))，以規(guī)范藥品包裝材料與藥物相容性的研究，從而保證人民用藥的安全有效。

1　藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的研究思路

藥品包裝材料與藥物相容性的研究，在藥品研發(fā)初期或是對(duì)包裝材料、容器的選擇階段就應(yīng)著手進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。首先，對(duì)包裝材料、容器進(jìn)行安全性評(píng)估(對(duì)包裝材料、容器的處方成分的毒性進(jìn)行評(píng)估)，并對(duì)內(nèi)在藥物和需要選擇的包裝、容器進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)(考查包裝材料、容器系統(tǒng)對(duì)內(nèi)在藥物穩(wěn)定性的影響；包裝材料中的有毒有害物質(zhì)是否遷移到藥物中以及包裝材料對(duì)藥物活性成分與功能性輔料的吸附等)，用以選擇藥物安全性、穩(wěn)定性良好的包裝材料。其次，一般經(jīng)過6個(gè)月的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)來驗(yàn)證選擇的包裝材料、容器可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與內(nèi)在藥物有良好的相容性，沒有引發(fā)藥品安全性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的相互作用。最后，在藥品上市后，如果需要變更直接接觸藥品的包裝材料或容器，要設(shè)計(jì)相關(guān)的試驗(yàn)，進(jìn)行變更的包裝材料對(duì)內(nèi)在藥物質(zhì)量可能產(chǎn)生影響的評(píng)估。

藥品包裝材料與藥物相容性的研究一般由以下6個(gè)方面組成：①確定直接接觸藥品的包裝材料或容器的處方和成分；②了解包裝材料或容器與內(nèi)在藥物的接觸方式和條件，以及相應(yīng)的生產(chǎn)工藝；③分別對(duì)包裝材料或容器進(jìn)行提取研究，以證實(shí)材料相關(guān)的處方成分組成及工藝等信息；④進(jìn)行包裝材料與內(nèi)在藥物的活性成分和功能性輔料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)；⑤對(duì)包裝材料或容器中的可提取物是否超過分析評(píng)價(jià)閾值( analytical evaluation threshold，AET)以及制劑中的浸出物的安全性進(jìn)行評(píng)估；⑥對(duì)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，得出包裝材料或容器是否適用于內(nèi)在藥物的結(jié)論[9，10]。

2　我國(guó)藥物相容性試驗(yàn)的研究現(xiàn)狀

目前我國(guó)直接接觸藥品的包裝材料和容器有藥用玻璃、塑料(容器、片材、膜)、復(fù)合片(膜)、橡膠、陶瓷及金屬等五大類六十多個(gè)品種。由于我國(guó)開展藥品包裝材料研發(fā)和生產(chǎn)的時(shí)間短，藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)整體水平比較低，藥品包裝材料的品種還比較少，整體水平明顯低于發(fā)達(dá)國(guó)家水平[11]。

美國(guó)FDA于1998年公布了定量吸入劑(MDIs)和干粉吸入劑(DPIs)的工業(yè)指南[12]；歐盟EMA于2005年發(fā)布了塑料包裝材料與藥品相容性研究的指導(dǎo)原則[13]，主要說明了申報(bào)塑料包裝材料的技術(shù)資料要求，但對(duì)塑料包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)研究?jī)H為一般性的描述，更沒有具體的技術(shù)要求。我國(guó)在這方面起步較晚，開始的時(shí)候只是對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)必須依據(jù)《中國(guó)藥典》附錄中有關(guān)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，對(duì)于直接接觸藥品的包裝材料或容器與內(nèi)在藥物進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的研究。21世紀(jì)，隨著國(guó)家對(duì)藥品包裝材料重視程度的增加，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2002年出臺(tái)了《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，但該指導(dǎo)原則不細(xì)化，只是規(guī)范了相容性的一般原則；隨著技術(shù)的發(fā)展，在2012年下半年，又頒布了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，該指導(dǎo)原則對(duì)化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性試驗(yàn)的研究思路及具體步驟都做出了明確的要求，使生產(chǎn)企業(yè)和使用單位有了可以參照的原則規(guī)范，極大地推動(dòng)了我國(guó)藥品包裝材料的相容性研究工作。目前，我國(guó)對(duì)于常用藥品包裝材料品種的相容性試驗(yàn)具有了一定的研究能力，但仍處于起步階段。玻璃、塑料和橡膠等材料是相容性研究最常用的材料。

2.1玻璃材料玻璃由于具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、阻隔性好、價(jià)格便宜、可回收等優(yōu)點(diǎn)，成為藥物最常用的包裝材料，廣泛應(yīng)用于注射劑(大容量注射液、小容量注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、生物制品及血液制品)、口服液等藥品包裝中。目前我國(guó)使用的玻璃材質(zhì)有3種，分別為Ⅰ型、Ⅱ型、非Ⅰ非Ⅱ型。Ⅰ型玻璃是三氧化二硼的含量>8%的硼硅玻璃，具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性，這類玻璃稱為國(guó)際中性玻璃，常用于制造玻璃管制瓶、卡式瓶、模制瓶、預(yù)灌封注射器以及包裝血液制品、疫苗等。特別是偏堿性的注射劑，應(yīng)使用I型玻璃包裝，如果使用其他類型玻璃，在藥品貯存過程中瓶壁會(huì)有脫片等微粒或脫落物出現(xiàn)，使藥品混濁，影響質(zhì)量甚至安全性。Ⅱ型玻璃俗稱鈉鈣玻璃，由其所制成的藥包材內(nèi)表有一層很薄的富硅酸，具有不同程度的耐水性，一般適用于中性或弱酸性注射劑的包裝。Ⅱ型玻璃瓶?jī)H限于作為一次性使用的注射劑的容器，因?yàn)橄雌考肮嘌b滅菌消毒過程中會(huì)損傷玻璃內(nèi)壁，破壞富硅層而導(dǎo)致性能下降，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量，因此不能重復(fù)使用。非Ⅰ非Ⅱ型玻璃是我國(guó)特有的玻璃類型，俗稱低硼硅玻璃，我國(guó)很多低端的注射劑均采用此類材料[14]。這種玻璃極容易產(chǎn)生脫片及瓶體凍干炸裂等現(xiàn)象，因此國(guó)外不采用此類玻璃用于藥品包裝。

一些藥物可與玻璃容器發(fā)生作用，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量。有報(bào)道表明，肝素鈉加入玻璃瓶裝的氯化鈉注射液中2 h后活性明顯降低[15]；玻璃中二氧化硅與硼的氧化物可以吸附胰島素，造成胰島素效價(jià)的降低[16]；而玻璃容器中的金屬離子鋁，極易析出，會(huì)直接影響藥品質(zhì)量和用藥安全。另外，玻璃包裝在藥品生產(chǎn)過程中需要經(jīng)過制備、清洗、灌裝、消毒滅菌、包裝，運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)環(huán)節(jié)，容易出現(xiàn)內(nèi)壁脫片，從而增加注射劑的微粒數(shù)量，微粒進(jìn)入人體內(nèi)后會(huì)導(dǎo)致局部血管堵塞、循環(huán)障礙，或因供血不足和組織缺氧而產(chǎn)生水腫及靜脈炎，還可引起強(qiáng)烈的熱原反應(yīng)和過敏反應(yīng)等。因此，必須在使用前考查玻璃與藥物的相容性，如玻璃脫片是否會(huì)改變藥物的可見異物的數(shù)量；光線是否會(huì)透過玻璃使藥物分解；玻璃中堿性離子的釋放是否會(huì)導(dǎo)致藥液pH值的改變，或使生物堿、胰島素和腎上腺素等對(duì)pH敏感的藥物變質(zhì)；玻璃中的金屬元素是否會(huì)析出影響安全性；玻璃是否易吸收蛋白質(zhì)和多肽藥物等問題。

2.2塑料材料藥用塑料包裝材料具有無毒、耐腐蝕、強(qiáng)度高、阻隔性好、耐熱防潮，阻光透明、可高壓滅菌及質(zhì)輕攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛用于固體制劑和各種注射劑的包裝。藥用塑料包裝主要有聚乙烯[PE，包括高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)]、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚酯(PET)、聚偏二氯乙烯(PVDC)以及多種復(fù)合物等。塑料材料或容器主要通過對(duì)藥物的吸附作用、增塑劑和抗氧劑的浸出和降解及透氧、透濕性能等方面影響藥物穩(wěn)定性[17],因此，不同的藥品應(yīng)通過藥物相容性試驗(yàn)來選用適宜的塑料材料包裝。

塑料藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)，主要包括三方面：提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。提取試驗(yàn)要求采用適宜的溶劑，在較劇烈的破壞條件下，對(duì)藥品包裝組件材料或容器進(jìn)行提取研究，盡可能發(fā)現(xiàn)潛在的浸出物并定量測(cè)定。遷移試驗(yàn)是指測(cè)定藥品包裝材料或容器中的增塑劑和抗氧劑等有毒有害物質(zhì)遷移至制劑中的含量。通常是采用加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品，通過適宜的提取方法，檢測(cè)藥品中含有的浸出物的種類和含量。吸附試驗(yàn)是指研究制劑中的活性成分或功能性輔料是否會(huì)被藥品包裝材料或容器吸附，而導(dǎo)致的制劑活性成分含量的改變甚至安全性的缺失的方法[18]。最后，通過上述三方面的分析，可以得出藥品包裝材料或容器浸出物的種類和含量，歸屬浸出物的毒安全性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，通過相關(guān)公式換算為成人每日 PDE，進(jìn)而可以得出所使用的藥品包裝材料或容器是否與內(nèi)在藥物具有相容性的結(jié)論。

2.3橡膠材料 目前我國(guó)使用的橡膠包裝主要為橡膠塞，分為丁基橡膠塞和天然橡膠塞兩種。天然橡膠塞的組成成分比較復(fù)雜，與注射劑共用時(shí)，可引起注射劑中的微粒數(shù)量的增加并產(chǎn)生異物，出現(xiàn)人體器官組織損傷等不良反應(yīng)，因此國(guó)家藥品監(jiān)督管理局宣布從2005年1月1日起我國(guó)停止使用普通天然橡膠塞作為藥品包裝材料。而丁基橡膠塞(特別是鹵化丁基橡膠塞)，以其優(yōu)異的化學(xué)、物理和生物特性得到藥品包裝材料使用單位的認(rèn)可，已取代天然橡膠塞，在藥品包裝行業(yè)得到廣泛應(yīng)用[19]。

藥用丁基橡膠塞具有良好的密封性和化學(xué)惰性，作為藥品包裝一般都是與藥物直接接觸，因此必然存在膠塞與藥物的相互作用，甚至影響藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)和藥理毒理等安全指標(biāo)[20]。由于丁基橡膠塞在加工過程中需要加入硫化劑等多種助劑，因而在膠塞中不可避免地會(huì)殘存一些未被化學(xué)鍵合或者分解硫化的物質(zhì)。通過吸附、滲透等方式可能會(huì)與藥物發(fā)生反應(yīng)，從而影響藥物的活性物質(zhì)含量，進(jìn)而威脅藥物的安全性[21]。李婷婷等[22]進(jìn)行了藥用鹵化丁基膠塞溶血試驗(yàn)；姚蕾等[23]進(jìn)行了229批國(guó)產(chǎn)注射用頭孢噻肟鈉的質(zhì)量評(píng)價(jià)；殷果等[24]進(jìn)行了藥用丁基膠塞與注射用阿莫西林鈉的相容性研究。這些試驗(yàn)表明，當(dāng)橡膠塞與注射劑直接接觸時(shí)，橡膠塞可能會(huì)吸附注射劑中的活性成分，而橡膠塞本身的有毒有害成分也可能被析出至注射劑中。普遍存在的問題包括六個(gè)方面：滲透、吸附、溶出、微粒污染、穿刺落屑、化學(xué)反應(yīng)[25，26]。這些問題表明，橡膠包裝材料與藥物的相容性研究迫在眉睫。通過相容性試驗(yàn)，可以評(píng)價(jià)橡膠塞對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，給予藥物的長(zhǎng)期貯存條件的建議，確保藥物的安全、有效。

3　藥物相容性研究展望

中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)網(wǎng)站的數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)有1500多家藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)，3200多張藥包材產(chǎn)品注冊(cè)證。但是，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥包裝材料行業(yè)問題突出。主要表現(xiàn)在企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小，低水平擴(kuò)張、自主創(chuàng)新能力弱、藥品包裝材料與藥品相容性和安全性的研究不夠深入等。近年來，由藥品包裝材料相容性引發(fā)的不良反應(yīng)事件，如玻璃脫片、PVC材料內(nèi)表面溶出增塑劑鄰苯二甲酸及其衍生物以及藥用膠囊重金屬鉻超標(biāo)等事件愈發(fā)引起大眾對(duì)藥品包材安全性的關(guān)注[27，28]。

《醫(yī)藥包裝“十二五”規(guī)劃》指出，包裝材料相容性將是監(jiān)管部門2012年重點(diǎn)開展的工作內(nèi)容。《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的出臺(tái)只是藥包材相容性試驗(yàn)體系的一部分，各種藥用包裝材料的評(píng)價(jià)程序和方法將陸續(xù)出臺(tái)。因此，藥用包裝材料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在充分保證產(chǎn)品的安全性、有效性的前提下，重點(diǎn)推動(dòng)開展藥品包裝材料與藥物的相容性研究和安全性評(píng)價(jià)工作[29]。

綜上所述，藥品包裝材料與藥物的相容性研究是法規(guī)的要求，也是保證藥包材質(zhì)量的有效途徑，更是藥品質(zhì)量與安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。相信在監(jiān)管部門領(lǐng)導(dǎo)下以及科研機(jī)構(gòu)對(duì)藥包材相容性的不斷深入研究，將更快推動(dòng)我國(guó)藥包材生產(chǎn)水平的不斷提高。

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