楊慧君 王平

外源性磷酸肌酸對(duì)心肌保護(hù)作用的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)分析

楊慧君 王平

1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所取得的研究結(jié)果

1.1CP能提高受損傷心肌組織內(nèi)ATP、ADP和AMP含量，保護(hù)心肌微結(jié)構(gòu)，制作動(dòng)物心肌損傷模型來進(jìn)行酶學(xué)和組織學(xué)變化的研究比較常見。為了證實(shí)CP對(duì)心肌的保護(hù)作用，李瑋將30只大鼠隨機(jī)分為3組，其中2組采取盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)制作膿毒癥心肌損傷模型，另外1組為對(duì)照組。在制模前對(duì)其中1組給予了CP，制模后取心肌組織檢測(cè)葡萄糖6-磷酸酶的活性及透射電鏡觀察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，2組膿毒癥模型的葡萄糖6-磷酸酶活性、心肌ATP、ADP和AMP含量較對(duì)照組明顯降低，而經(jīng)CP處理后的模型則明顯高于未處理組。心肌細(xì)胞透射電鏡檢查，CP組線粒體腫脹較輕，膜尚完整，嵴略稀疏，部分線粒體破壞，排列仍規(guī)則，肌絲結(jié)構(gòu)排列尚規(guī)則。實(shí)驗(yàn)提示CP參與損傷心肌的能量供應(yīng)，能減輕心肌細(xì)胞微結(jié)構(gòu)的損傷。

1.2CP能減少氧自由基對(duì)心肌的損傷，通過調(diào)節(jié)Bcl-2及Fas基因的表達(dá)減少心肌細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，是多基因嚴(yán)格控制的過程，這些基因包括Bcl-2家族、Caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。氧自由基可以通過損傷DNA、影響信號(hào)傳導(dǎo)、參與基因表達(dá)調(diào)控等途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

趙文英[2]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究了磷酸肌酸對(duì)氧自由基及心肌細(xì)胞的凋亡的影響，利用阿霉素制作小鼠心肌損傷模型，檢測(cè)心肌組織中丙二醛(MDA) 、ATP 酶的變化以及心肌組織Bcl-2、Fas基因的表達(dá)。結(jié)果顯示阿霉素組比磷酸肌酸鈉組MDA 含量升高，ATP 酶活性下降；阿霉素組心肌細(xì)胞Bcl-2基因表達(dá)減少，F(xiàn)as基因表達(dá)增加，細(xì)胞凋亡指數(shù)較正常對(duì)照組及磷酸肌酸鈉組升高。在趙英文另一組實(shí)驗(yàn)中對(duì)阿霉素制作大鼠心肌損傷模型的血清心肌酶TnI、N端前腦鈉肽(NT-proB-NP)及心肌組織中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、ATP酶及乳酸脫氫酶(LDH)的變化，心肌組織HE染色病理變化進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示給予磷酸肌酸鈉干預(yù)后可減少氧自由基對(duì)阿霉素所致的心肌損傷，表現(xiàn)為L(zhǎng)DH、MDA明顯降低，SOD和ATP酶活力明顯升高，血清NT-proBNP及TnI水平降低，而心肌組織水腫、變性減輕。心肌缺血再灌注損傷時(shí)，心肌細(xì)胞的能量代謝發(fā)生障礙，細(xì)胞內(nèi)CP耗竭、ATP生成減少， Na+-K+-ATP酶泵失靈，氧自由基生成增多，過氧化造成細(xì)胞膜和線粒體膜結(jié)構(gòu)破壞，引起細(xì)胞凋亡造成心肌損傷。另一些學(xué)者對(duì)大鼠缺血再灌注性心肌損傷也做了類似的研究，發(fā)現(xiàn)在使用磷酸肌酸鈉后，大鼠血清 LDH、CK 值降低，心肌組織 MDA 值減小，SOD 值升高。光鏡及電鏡下心肌細(xì)胞變性壞死程度及心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)形態(tài)改變顯著減輕，細(xì)胞凋亡指數(shù)降低，證實(shí)了磷酸肌酸的生物學(xué)效應(yīng)[3-4]。

2 臨床應(yīng)用所取得的結(jié)果

2.1CP對(duì)成人原發(fā)性心肌損傷的保護(hù)作用 急性冠脈綜合征是成人常見的原發(fā)性心臟急癥，急性心肌梗死直接導(dǎo)致心肌損傷、壞死，心肌收縮和舒張功能受損，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生心力衰竭、心源性休克。黃曉渝等將32例未行溶栓治療及介入治療的急性心肌梗死伴心力衰竭患者納入臨床試驗(yàn)，治療組16例給予CP治療10 d，其臨床結(jié)果顯示治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，左室射血分?jǐn)?shù)優(yōu)于對(duì)照組。李作成[5]對(duì)48例發(fā)病24 h內(nèi)的急性心肌梗死合并心力衰竭的患者進(jìn)行了對(duì)比研究，治療組28例給予CP 1 g/d連續(xù)使用14 d，與對(duì)照組觀察治療前后心衰癥狀及體征的變化，心功能級(jí)別改變和超聲心動(dòng)圖的觀察，其結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，能顯著改善患者的臨床癥狀和心功能，降低左室收縮末期直徑及左室舒張末期直徑，顯著增加左室射血分?jǐn)?shù)。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI) 是針對(duì)急性冠脈綜合征的治療手段之一，PCI術(shù)后心肌損傷具有較高的發(fā)生率。王靜將206例勞力型心絞痛患者作為研究對(duì)象，其中實(shí)驗(yàn)組103 例在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上給予CP治療，與對(duì)照組患者相比 PCI 術(shù)前 CK-MB 與 TnI 水平兩組間沒有顯著差異，PCI 術(shù)后 CK-MB 與 TnI 水平較術(shù)前均顯著升高；實(shí)驗(yàn)組經(jīng)過外源性補(bǔ)充磷酸肌酸后，CK-MB 與 TnI 水平均較對(duì)照組顯著降低(P< 0.05),顯示CP對(duì) PCI 術(shù)引起的心肌損傷有保護(hù)性作用。

2.2CP應(yīng)用于成人繼發(fā)性心肌損傷的臨床效果 CP應(yīng)用于繼發(fā)性心肌損傷患者也得到了肯定的效果。電擊傷對(duì)血管神經(jīng)損傷嚴(yán)重，心肌損害發(fā)病率很高，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CP能使電擊傷后的異常心電圖和血清CK-MB明顯好轉(zhuǎn)，13例經(jīng)CP治療的患者療效優(yōu)于對(duì)照組[6]。嚴(yán)重?zé)齻幕颊撸捎谖胄該p傷引起的缺氧、燒傷組織的分解產(chǎn)物、細(xì)菌毒素、一氧化碳及磷中毒等可引起心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，導(dǎo)致心肌廣泛變性和炎性改變，心肌損傷是其常見的病理過程。許福生等認(rèn)為重度燒傷患者術(shù)中應(yīng)用CP對(duì)心肌酶的改善是十分有利的。其觀察了40例嚴(yán)重?zé)齻颊叩牧姿峒∷峒っ竿っ?CK-MB) 、乳酸脫氫酶(LDH)變化，其中20例給予CP后12 h、24 h,CK-MB 和 LDH 的水平升高幅度明顯低于對(duì)照組。

2.3CP對(duì)嬰幼兒心肌損傷的療效評(píng)價(jià) 嬰幼兒的心肌損傷大多繼發(fā)于缺氧、感染、中毒等方面的因素，臨床多表現(xiàn)為心臟功能的損害、心肌損傷生化標(biāo)志物升高、EKG方面的改變。新生兒窒息時(shí)缺氧打擊造成全身多器官的功能障礙，心肌損害極為常見，將CP應(yīng)用于減輕心肌損傷在臨床上有相應(yīng)的實(shí)踐。

鄭素梅[7]對(duì)30例新生兒窒息造成的心肌損傷的患者給予CP治療7～10 d，觀察EKG、CK、CK-MB、LDH的變化。與對(duì)照組28例比較，CP治療組患兒療效明顯高于對(duì)照組：EKG恢復(fù)正常率、CK、CK-MB、LDH恢復(fù)正常率明顯高于對(duì)照組，住院時(shí)間也較對(duì)照組縮短。另有兩項(xiàng)相同的研究也顯示出類似的結(jié)果表明對(duì)圍產(chǎn)期重度窒息新生兒，在對(duì)癥支持的基礎(chǔ)上盡早使用CP可取得更好的療效[8]。其他因素如：手足口病、心臟手術(shù)圍手術(shù)期、新生兒黃疸、肺炎等造成的心肌損傷也較為多見，一些學(xué)者將血清CK-MB 、cTnI、心電圖恢復(fù)時(shí)間、心功能改善的臨床表現(xiàn)作為判定療效的標(biāo)準(zhǔn)，在應(yīng)用CP治療后與對(duì)照組比較的結(jié)果顯示，應(yīng)用CP治療組能明顯的改善以上指標(biāo)[9，10]。這些報(bào)告所得出的結(jié)果提示CP在嬰幼兒患者心肌損傷中的應(yīng)用是有效和安全的。

3 小結(jié)與展望

CP能維持心肌細(xì)胞的高能磷酸水平，是細(xì)胞內(nèi)ATP的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，心肌損傷時(shí)缺氧導(dǎo)致有氧代謝障礙，使細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭，CP及時(shí)轉(zhuǎn)化成ATP可以維持細(xì)胞能量代謝。另外心肌損傷時(shí)細(xì)胞微結(jié)構(gòu)也發(fā)生損傷，CP對(duì)心肌細(xì)胞線粒體具有保護(hù)作用，能維持線粒體結(jié)構(gòu)完整及正常氧化磷酸化功能從而抑制心肌細(xì)胞凋亡。所以保持高能磷酸化合物的水平成為治療各種心肌損傷的基本條件，同時(shí)也是心肌保護(hù)的物質(zhì)基礎(chǔ)。本文對(duì)近期國(guó)內(nèi)應(yīng)用CP達(dá)到心肌保護(hù)效果的一些文獻(xiàn)報(bào)告做了分析總結(jié)，CP的心肌保護(hù)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察中都取得了良好的效果，CP的應(yīng)用無論是對(duì)原發(fā)性或繼發(fā)性心肌損傷總體上是有效的，且適合于任何年齡的患者，文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)由CP引發(fā)不良反應(yīng)的報(bào)道，提示其安全性較高。因國(guó)內(nèi)臨床文獻(xiàn)較少，所以本文總結(jié)也存在一定的局限性，但隨著近幾年來對(duì)CP研究的不斷深入，其臨床效果和安全性被越來越多的認(rèn)識(shí)，相信會(huì)更加廣泛的應(yīng)用于臨床其他領(lǐng)域。

[1] 董培青，孫衍慶，楊璟,等.心臟直視手術(shù)外源性磷酸肌酸的心肌保護(hù)效果.中華胸心血管外科雜志，1997，13(4)：212-214.

[2] 趙文英，陳冬云，齊全.磷酸肌酸鈉對(duì)阿霉素所致心肌損傷的影響.中國(guó)病理生理雜志，2011，27(5):939-943.

[3] 強(qiáng)張獻(xiàn)，紀(jì)勇，陳國(guó)強(qiáng).外源性磷酸肌酸預(yù)處理對(duì)大鼠心肌缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用，江蘇醫(yī)藥,2011，37(14)：1629-1631.

[4] 常建華，景桂霞，黨旭云,等.磷酸肌酸預(yù)處理對(duì)糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制，西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2011，32(2)：151-154.

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[8] 李麗.磷酸肌酸鈉治療新生兒重度窒息后心肌損傷的臨床觀察，中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2011,13(20)：117.

[9] 李紅衛(wèi)，孫繼紅，法憲恩,等.外源性磷酸肌酸對(duì)兒童圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用，山東醫(yī)藥,2011，51(8)：90-91.

[10] 安國(guó)營(yíng)，張洪宇，李平萍,等.磷酸肌酸鈉在嬰幼兒心內(nèi)直視手術(shù)中的心肌保護(hù)作用，心肺血管病雜志,2011，30 (5)：406-410.

300450 天津市濱海新區(qū)疾病預(yù)防控制中心(楊慧君);天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院(王平)

磷酸肌酸在心肌和骨骼肌的能量代謝中發(fā)揮著重要作用，在氧化代謝減慢時(shí)為能量供給不足的心肌細(xì)胞提供ATP再合成的底物，在臨床上多將外源性磷酸肌酸(CP)用于心肌損傷的輔助治療。CP應(yīng)用于臨床國(guó)內(nèi)首次報(bào)告于1997年，董培青等[1]將外源性磷酸肌酸應(yīng)用于心臟直視手術(shù)獲得成功，分析了CP通過直接提供能量起到對(duì)心肌的保護(hù)作用，之后國(guó)內(nèi)許多學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐中進(jìn)行了研究。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)近幾年關(guān)于CP的應(yīng)用研究，從不同角度進(jìn)行了分析。