郎 楠 張樹成 賀 斌 武 斌 王 寧 勾俊潔 王介東，*

1.北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院(100730);2.國家人口計生委科學技術研究所

1922年Evans和Bishop首次發(fā)現(xiàn)一種脂溶性膳食因子對大鼠的正常繁育必不可少［1］，后來這種因子被命名為維生素E。由于在生殖過程中起非常重要的作用，維生素E又稱為生育酚，妊娠過程中缺乏維生素E可導致流產、早產、先兆子癇和胎兒生長受限［2］。其作為一種與生殖相關的營養(yǎng)因子，有研究發(fā)現(xiàn)它參與植入過程和胎盤形成過程，但是作用的確切時間和機制尚不清楚，仍需要進一步研究探討。

1 維生素E的結構及作用

維生素E由8個異構體組成，分別是α-、β-、γ-、δ-生育酚和α-、β-、γ-、δ-生育三烯酸。維生素E在體內主要起抗氧化作用，防止細胞膜上不飽和脂肪酸過氧化，進而保持細胞膜的穩(wěn)定性［3，4］。維生素E對維持免疫系統(tǒng)的正常功能是必需的，也能調節(jié)細胞的增殖和基因的表達［5～8］。其吸收、轉移和分布與脂質密不可分［9，10］。迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)維生素E的受體，對于維生素E如何進入細胞內行使其功能的確切路徑尚不清楚。

2 在妊娠過程中維生素E轉移的生化特征

胎兒在子宮中的發(fā)育有賴于胎盤從母體中獲得營養(yǎng)，因此胎盤在胎兒的營養(yǎng)供應方面起重要的作用。體外實驗證明維生素E穿過正常胎盤的速度很慢，只有L-葡萄糖的1/10［11］。但到目前為止，涉及維生素E穿過胎盤的機制尚不清楚，可能與脂蛋白的代謝有關。人類胎盤細胞利用母源脂蛋白，而低密度脂蛋白受體、極低密度脂蛋白受體、清道夫受體SR-BI 和脂蛋白脂肪酶都出現(xiàn)在胎盤細胞中，這些涉及母源脂蛋白吸收的分子也能協(xié)助與脂蛋白相結合的維生素E進入胎盤細胞，進而使維生素E在胎盤細胞中行使其功能。

α-生育酚轉移蛋白(α-TTP)是維生素E的轉移蛋白，最先在肝臟組織中被發(fā)現(xiàn)。α-TTP將維生素E轉移到極低密度脂蛋白中，從而提高血漿中維生素E的含量，因此α-TTP的表達與維生素E在人體中的濃度密切相關。妊娠早期α-TTP出現(xiàn)于子宮內膜的上皮細胞和蛻膜化的間質細胞中，說明在妊娠早期維生素E可能參與子宮內膜的蛻膜化過程［12，13］。妊娠中期 α-TTP出現(xiàn)在人的胎盤中，提示α-TTP可能參與了維生素E的母胎傳遞，為維持胚胎中有效維生素E水平起到了重要作用［14］。α-TTP在孕晚期胎盤中出現(xiàn)不僅是為了維持胚胎中有效的維生素E濃度，胎兒在妊娠后期亦開始積累維生素E。與肝臟相比，胎盤對維生素E有更獨特的吸收偏好，更易選擇自然界存在的維生素E形式而不是合成型的維生素E。人的胎盤-胎兒單位、胎兒的肝臟和母體的器官相比，也更易選擇天然形式的維生素E。在妊娠的過程中α-TTP的表達增加提示母體和胎兒都需要維生素E。

3 維生素E在妊娠中的作用

3.1 維生素E在妊娠早期的作用

目前關于維生素E在妊娠早期的作用尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)在體外受精的過程中，卵泡中的維生素E水平和胚胎碎片的數(shù)量呈負相關［15］。在植入過程中，適宜的子宮內膜厚度有利于胚胎著床。如果子宮內膜太薄，即使使用輔助生殖技術也很難受孕。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用維生素E和己酮可可堿8個月后，73.7%的婦女子宮內膜厚度增加，使用輔助生殖技術后40%的婦女受孕［16］。α-TTP在人和嚙齒類動物的子宮內膜蛻膜化間質細胞中的定位間接說明維生素E參與子宮內膜的蛻膜化過程［12，13］。母體維生素E的狀態(tài)可能是妊娠早期胎兒生長發(fā)育的決定因素［17］。這些研究均提示維生素E參與妊娠早期過程。

3.2 維生素E在妊娠中期的作用

在妊娠中期胎盤建立的過程中，胎盤的快速生長會產生大量的代謝副產物—活性氧(ROS)，當ROS過量產生超過了體內抗氧化劑的清除速度時，就會導致氧化壓，損傷細胞和組織。而抗氧化劑維生素E可以清除多余的ROS，從而保證胎盤的正常生長和發(fā)育。此外，研究發(fā)現(xiàn)在正常妊娠中期，血漿中α-生育酚的濃度增加，但在異常妊娠過程中，血漿中α-生育酚的濃度低于相應的妊娠時期［18］。這說明維生素E在正常妊娠過程中起重要作用，較低濃度的維生素E對于妊娠過程是有害的。α-TTP在胎盤中表達則說明α-TTP調節(jié)維生素E穿過胎盤屏障，進而滿足胎盤對維生素E的需求［14］，從而保證胎盤的正常發(fā)育過程。研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良大鼠在妊娠后產下的仔鼠腎臟功能有損傷，補充維生素E可以修復胎鼠腎臟結構的異常發(fā)育［19］。可見在妊娠過程中維生素E濃度的升高是為了滿足胎盤和胎兒快速生長和發(fā)育的需要。

人類α-TTP基因突變會導致嚴重的維生素E缺乏，通過α-TTP基因敲除小鼠可以重現(xiàn)維生素E缺乏這一病癥。α-TTP基因敲除小鼠的血漿中維生素E濃度很低，妊娠雌鼠由于滋養(yǎng)層細胞減少而導致妊娠中期胎鼠死亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)維生素E對于小鼠迷路區(qū)域合體滋養(yǎng)層細胞的變異是非常重要的，這是導致α-TTP基因敲除小鼠妊娠中期胎鼠死亡的直接原因［20］，提示維生素E可能在胎盤的形成過程中是必需的。

3.3 維生素E在妊娠晚期的作用

研究發(fā)現(xiàn)血漿中高濃度的α-生育酚和β-生育酚與早產的發(fā)生風險降低有關，但高濃度的γ-生育酚與其風險增加相關［21］。在妊娠晚期補充維生素E可以增加白介素(IL)-6和IL-8水平，抑制腫瘤壞死因子α(TNFα)mRNA的水平，從而增加血管內皮生長因子(VEGF)mRNA的水平和胎盤血管網(wǎng)絡的血管新生［22，23］。但是給妊娠晚期的母羊補充維生素 E后，其妊娠結局與對照組未見差異［24］。此外，當母體暴露于多環(huán)芳烴時，胎兒體內的維生素E可以保護和預防多環(huán)芳烴相關的DNA損失和潛在的致癌風險［25］，從而保護胎兒的正常生長發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)分娩的類型和妊娠前的營養(yǎng)狀態(tài)與初乳中維生素E的濃度相關［26］。

維生素E對于妊娠過程是必需的，在妊娠過程中母體血漿中維生素E的濃度顯著增加。缺乏維生素E會影響胚胎的植入和胎盤的形成，從而導致流產和早產。但對于是否需要給妊娠婦女補充維生素E則沒有一致性的結果。原因可能是維生素E是一種微量元素，正常人體內一般不缺乏維生素E，若補充過多可能適得其反［27］。

4 維生素E和先兆子癇

先兆子癇是一種妊娠24周后，出現(xiàn)水腫、高血壓、蛋白尿，并兼有頭痛、眩暈、嘔吐、上腹不適、視力障礙或血壓收縮壓 ＞160mmHg(1mmHg=0.133kPa)的疾病，在所有與妊娠相關的并發(fā)癥中，其發(fā)病率和死亡率最高。一些研究結果顯示在血壓正常的妊娠婦女中，維生素E的濃度高于中度或重度的先兆子癇患者，提示血液中維生素E濃度可以作為預測先兆子癇的標識物［28，29］。但也有研究卻得出了相反的結果［30］。盡管脂質過氧化和抗氧化能力的降低是先兆子癇的特征，但沒有一致的研究結果證明先兆子癇與脂質過氧化直接相關。一些研究人員開始研究補充抗氧化劑對先兆子癇的作用。小樣本研究已經(jīng)顯示補給維生素C和維生素E能降低先兆子癇的發(fā)病率［31］，也有臨床研究證實補給維生素C和維生素E能預防先兆子癇［32］。但一些大樣本的研究結果表明補充維生素C和維生素E不僅未能降低先兆子癇的發(fā)病率，反而增加了先兆子癇的發(fā)生風險［33～35］，并且增加了低體重兒的比率。因此，使用高劑量的抗氧化物似乎又不利于妊娠。這些補充維生素C和維生素E的差異結果可能與維生素E的生物利用率不同，維生素E調節(jié)的信號通路差異以及食物中補充的維生素E的形式不同有關。此外在以往的維生素E補充研究中，血液中的維生素E水平也是不確定的，這些可能都是導致研究結果差異的原因。所以目前對于在妊娠過程中是否需要補充維生素E尚存在一定爭議。

5 結論

維生素E是人體內所必需的微量元素之一，在正常的生理過程中起重要作用。維生素E的發(fā)現(xiàn)過程決定了其在正常的生殖過程中起非常重要的作用，同時后續(xù)的研究也證明了這一點。維生素E可能參與整個生殖過程，如排卵、植入和胎盤形成過程等，缺乏維生素E可能導致不孕、流產或早產。雖然維生素E在生殖過程中作用的研究有一定進展，但尚需進一步探討。

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