梁維維 梁慶成 吳 云

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科二病房，黑龍江 哈爾濱 150001)

5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)纖維幾乎遍及整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與對人類情感、睡眠、疼痛、食欲、性欲、學(xué)習(xí)和記憶等多種生理功能的調(diào)節(jié)。近年來研究表明，5-HT能系統(tǒng)與調(diào)節(jié)記憶和學(xué)習(xí)的腦區(qū)之間存在著直接的解剖與神經(jīng)化學(xué)聯(lián)系。經(jīng)證實5-HT受體，特別是一些受體的亞型在認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)上具有關(guān)鍵的作用〔1〕。眾所周知，阿爾茨海默病(AD)是隨年齡增長出現(xiàn)記憶喪失及神經(jīng)變性最常見的疾病之一，因此，關(guān)于鑒定5-HT受體的配體化合物是否能恢復(fù)AD患者的認(rèn)知和記憶已經(jīng)成為目前非常熱門的研究方向。本文擬對5-HT與AD的關(guān)系及其治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 5-HT

5-HT，又名血清素，是自體活性物質(zhì)，約90%合成和分布于腸嗜鉻細(xì)胞，其余主要分布在血小板，松果體和腦。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT能神經(jīng)元主要分布于低位腦干，向前方投射至前腦，向兩側(cè)投射至新皮質(zhì)。5-HT需通過其相應(yīng)受體的介導(dǎo)產(chǎn)生作用，目前已發(fā)現(xiàn)的5-HT受體有7類14種亞型，即5-HT1A-F，5-HT2A-C，5-HT3，5-HT4，5-HT5A-B，5-HT6 和 5-HT7。根據(jù)這些受體在結(jié)構(gòu)和功能上的不同，又可以把這些5-HT受體可分為兩大類，除5-HT3受體屬于配體門控性離子通道受體外，其他受體均與G蛋白耦聯(lián)。

在一些情況下認(rèn)知功能的喪失與神經(jīng)退行性變是并行存在的，如在阿爾茨海默病當(dāng)中，認(rèn)知損害是最顯著的癥狀。目前的一些治療方法只能在短時間內(nèi)改善記憶和認(rèn)知，但對整個疾病的發(fā)展過程沒有影響。近年來的研究表明，某些5-HT受體調(diào)節(jié)劑可能具有改變疾病過程，修復(fù)丟失的神經(jīng)元的作用〔2〕，雖然這些受體調(diào)節(jié)劑在臨床上的應(yīng)用仍然具有爭議，但不能否認(rèn)的是這些發(fā)現(xiàn)將為認(rèn)知功能障礙的治療提出了新的理論方向。

2 AD的病因?qū)W

2.1 膽堿能假說 早期研究就已發(fā)現(xiàn)AD患者有著明顯的膽堿能神經(jīng)元的喪失，特別是在基底前腦核。當(dāng)給予阿爾茨海默病人能夠提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平的藥物時，患者的記憶能力會得到改善〔3〕。目前臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑來治療輕到中度的阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能損害。這些藥物包括多奈哌齊，利斯的明，加蘭他敏和他克林等。這些藥物的主要機(jī)制都是通過抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)來阻止乙酰膽堿在突觸的代謝，從而增加突觸的乙酰膽堿水平以補(bǔ)償膽堿能神經(jīng)元的喪失。然而這種方法只能在一個相對短的時期發(fā)揮作用，通常只有數(shù)年，如果在癡呆的最早期癥狀出現(xiàn)后沒有采取阻礙神經(jīng)細(xì)胞凋亡的措施，那么隨著神經(jīng)細(xì)胞的逐漸減少，這些藥物也會隨著突觸的減少而失效。

2.2 淀粉樣蛋白假說 通過對AD患者死后的腦組織進(jìn)行組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，這些腦組織包含有淀粉樣蛋白(Aβ)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的老年斑以及在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)由高度磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。在Aβ形成過程中，淀粉樣前蛋白(APP)被β-分泌酶(BACE)裂解(在正常情況下，APP被α-分泌酶裂解產(chǎn)生可溶性的sAPPα)，產(chǎn)生sAPPβ肽，然后被γ-分泌酶裂解成一個Aβ肽(40～42)，這種肽隨后向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致了淀粉樣斑塊的形成。在細(xì)胞內(nèi)，這種肽在tau蛋白的高度磷酸化中具有重要的作用。Aβ和高度磷酸化的tau蛋白都可以導(dǎo)致突觸可塑性的損傷和認(rèn)知功能損害，并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。目前除了β-分泌酶抑制劑和γ-分泌酶抑制劑之外，一些tau蛋白相關(guān)的藥物也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如糖原合酶-3(GSK-3)和早老素。

3 5-HT與AD

新近研究表明，增強(qiáng)5-HT的活性能夠改善正常老齡人群和阿爾茨海默病患者的記憶，而由5-HT消耗所引起的腦內(nèi)5-HT水平下降則損害了他們的記憶〔4〕，值得注意的是，5-HT水平的變化也同時影響著腦內(nèi)5-HT受體的表達(dá)〔5〕。由此我們認(rèn)為5-HT受體可能參與了老齡狀態(tài)和病理狀態(tài)(如AD)下的學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。事實上，記憶的形成和老化過程本身也能夠調(diào)節(jié)5-HT受體的表達(dá)。目前采用放射自顯影技術(shù)進(jìn)行的動物研究表明，記憶形成過程需要5-HT受體的向下調(diào)節(jié)，但是5-HT受體的進(jìn)一步減少可能就與記憶障礙有關(guān)〔6〕。這一結(jié)論也與5-HT受體隨著老化和阿爾茨海默病的進(jìn)展而減少的證據(jù)相一致〔6〕。這些都提示5-HT能系統(tǒng)對學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)控具有重要的作用，而這種神經(jīng)支配與5-HT受體的表達(dá)密切相關(guān)。目前的研究表明，與 AD相關(guān)的受體主要有5-HT1A，5-HT2A，5-HT2C，5-HT3，5-HT4，5-HT6，5-HT7 等。

3.1 5-HT1A受體與AD 5-HT1A受體可分為突觸前膜受體和突觸后膜受體，其中突觸前膜受體屬于抑制性自身受體，主要分布于中縫核，其激活能夠?qū)?-HT神經(jīng)元電活動起到抑制的作用。而突觸后膜的5-HT1A受體則密集的分布在海馬。最近的研究表明，在晚期AD患者中，海馬區(qū)的5-HT1A受體出現(xiàn)顯著的下降〔7〕，這種5-HT1A受體的丟失可能與錐體細(xì)胞的丟失有關(guān)〔8〕。然而，在AD病理進(jìn)展和疾病晚期受體減少的過程中，5-HT1A受體的功能仍是不明確的，但我們可以推斷的是AD患者海馬5-HT1A受體的丟失可能加重了疾病晚期記憶和認(rèn)知損害。此外，5-HT1A受體功能的改變可能也影響著一些非認(rèn)知功能，包括抑郁、焦慮、恐懼、易激惹和攻擊性等，這些行為障礙也更多的出現(xiàn)在AD的晚期。大量實驗表明，給予5-HT1A受體拮抗劑可以導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶的改善，并指出這一拮抗劑可能成為治療認(rèn)知障礙的新方法〔9〕。而這一機(jī)制可能是通過增加乙酰膽堿功能的同時阻止谷氨酸能超極化來發(fā)揮作用的。

3.2 5-HT2A和5-HT2C受體 5-HT2A受體主要分布在帶狀核、嗅結(jié)節(jié)、新皮質(zhì)等區(qū)域。Marner等〔10〕的最新研究表明，皮質(zhì)的5-HT2A受體明顯減少是輕度認(rèn)知損害的一個早期特征，而在病程進(jìn)展到AD階段，5-HT2A受體則不再出現(xiàn)顯著的改變。同時研究表明紋狀體的5-HT2A受體減少與抑郁和焦慮評分之間存在相關(guān)性，據(jù)此我們認(rèn)為5-HT2A受體減少可能與AD早期的神經(jīng)精神癥狀有關(guān)〔11〕。5-HT2C受體則主要位于腦室脈絡(luò)叢、丘腦下部、黑質(zhì)、中縫核及藍(lán)斑。目前研究表明，應(yīng)用5-HT2C受體的激動劑可以刺激腦脊液中sAPPα的生成并能減少Aβ的產(chǎn)生〔12〕。因此，對于5-HT2受體目前的研究方向集中于將高選擇性的受體激動劑應(yīng)用于臨床研究以鑒定它們是否能夠改變AD的臨床過程。

3.3 5-HT3受體與AD 在中樞，5-HT3受體主要分布在海馬、杏仁核、皮質(zhì)和低位腦干等部位。雖然最初Barnes等〔13〕已經(jīng)證實，5-HT3受體的密度在AD患者的海馬和杏仁核沒有發(fā)生改變。但是隨后 Hodges等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用選擇性的5-HT3受體拮抗劑，WAY-100289，能夠顯著逆轉(zhuǎn)由鵝膏蕈氨酸介導(dǎo)前腦膽堿能系統(tǒng)損害所致的認(rèn)知功能障礙。同時Carli等〔15〕的動物實驗也證明，5-HT3拮抗劑昂丹司瓊能夠改善東莨菪堿所致的記憶障礙，其機(jī)制可能是增加了乙酰膽堿的釋放。由此認(rèn)為，選擇性的5-HT3受體拮抗劑可能為與中樞膽堿能神經(jīng)元衰退相關(guān)的認(rèn)知損害的治療提供一種新思路。

3.4 5-HT4受體與AD 5-HT4受體在腦內(nèi)的嗅結(jié)節(jié)，基底節(jié)和海馬都有顯著表達(dá)。最近的研究指出，在AD的前臨床階段到癡呆的輕度階段(根據(jù)MMSE評定)，5-HT4受體和Aβ聚合物之間呈正相關(guān)，隨著Aβ聚集的增加，5-HT4受體是向上調(diào)節(jié)的，其中以海馬區(qū)最為明顯，然而在隨后的AD的不同階段，5-HT4受體的水平可能發(fā)生改變甚至在AD的晚期出現(xiàn)負(fù)調(diào)節(jié)〔16〕。早期研究已經(jīng)證實5-HT4受體調(diào)節(jié)乙酰膽堿的釋放。興奮大腦半球和局部海馬的5-HT4受體都能增加乙酰膽堿的釋放。新近研究表明，5-HT4受體在記憶的獲取和鞏固上起到了重要的作用，并且5-HT4受體的興奮能夠改善行為學(xué)表現(xiàn)〔1〕，聯(lián)合應(yīng)用5-HT4受體激動劑與膽堿酯酶抑制劑時可表現(xiàn)為協(xié)同作用〔17，18〕。這些發(fā)現(xiàn)表明5-HT4受體激動劑可能在膽堿功能障礙的治療上具有重要的作用，如AD。這就提供了一種可能性，即在治療AD的過程中，聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物可能會使維持治療活性的用藥劑量減少，從而減少藥物的副作用。更值得我們關(guān)注的是。5-HT4受體的興奮能夠激活非淀粉樣蛋白形成通路，刺激sAPPα(具有神經(jīng)保護(hù)，神經(jīng)營養(yǎng)和認(rèn)知增強(qiáng)的作用)的分泌〔19，20〕，并且在 Tg2576轉(zhuǎn)基因鼠的細(xì)胞培養(yǎng)中，應(yīng)用5-HT4受體激動劑能夠抑制細(xì)胞外的Aβ聚集并促進(jìn)神經(jīng)元的存活〔21〕。因此，5-HT4受體，對于AD的癥狀學(xué)和病理學(xué)治療可能具有重要的意義。

3.5 5-HT6受體與AD 5-HT6受體幾乎只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，這樣的定位分布提示作用于這一靶點的治療性藥物可能具有較少的周圍性副作用。高表達(dá)的5-HT6受體出現(xiàn)在紋狀體，海馬和皮質(zhì)區(qū)域。在海馬CA1-3區(qū)和齒狀回，5-HT6受體的含量最多〔22〕。值得注意的是，與5-HT其他受體不同，5-HT6受體的定位在人、大鼠和小鼠之間有著顯著地差異。研究表明，在人和大鼠的基底節(jié)區(qū)，5-HT6受體是高表達(dá)的，而在小鼠的基底節(jié)內(nèi)卻幾乎無表達(dá)〔23〕。盡管5-HT6受體被認(rèn)為與焦慮和抑郁〔24〕，以及進(jìn)食障礙〔25〕有關(guān)，但是最有效的前臨床證據(jù)是它在學(xué)習(xí)記憶方面的作用。研究表明，5-HT6受體在AD患者的前額葉的表達(dá)是減少的〔26〕。此外，5-HT6受體基因多態(tài)性與晚發(fā)性AD相關(guān)〔27〕。在動物實驗中，應(yīng)用5-HT6受體拮抗劑能夠改善信息的鞏固和保持。這主要是因為5-HT6受體的活化時能夠增加抑制性的GABA的功能，并因此降低了膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元的活性。此外，長期應(yīng)用5-HT6受體拮抗劑治療也能夠改善信息的獲取，這可能與神經(jīng)元樹突增殖有關(guān)，并且在皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)和即早基因(IEG)的表達(dá)也有所增加。研究還發(fā)現(xiàn)，5-HT6受體激動劑可能具有直接改善認(rèn)知的作用，這是由于5-HT6受體在膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元中也有表達(dá)，當(dāng)它們活化時，可以直接增加膽堿能和谷氨酸能系統(tǒng)的功能〔1〕。

3.6 5-HT7受體與AD 在中樞，5-HT7受體主要分布在下丘腦(特別是視交叉上核)、丘腦、海馬和皮質(zhì)。Sarkisyan等〔28〕研究發(fā)現(xiàn)，5-HT7受體基因敲除的小鼠在依賴于海馬的學(xué)習(xí)記憶中表現(xiàn)出明顯的損傷。而這種在海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶的損傷是AD動物模型中的一個早期現(xiàn)象，據(jù)此可以推測，5-HT7受體與AD之間可能存在著一定的聯(lián)系。除此之外，5-HT7受體也參與了記憶的形成。Meneses等〔29〕研究表明，選擇性的5-HT7受體拮抗劑SB269970能夠逆轉(zhuǎn)由東莨菪堿(膽堿能抑制劑)和聯(lián)苯西平(NMDA抑制劑)誘導(dǎo)的遺忘癥。然而，他們的實驗小組在后續(xù)實驗中也證實了5-HT7受體激動劑AS-19具有增強(qiáng)記憶的作用〔30〕。這兩者似乎是矛盾的，因此5-HT7受體在學(xué)習(xí)記憶中的確切作用仍然有待于更多的實驗研究來證實。

4 總結(jié)和展望

5-HT能系統(tǒng)，特別是5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)和記憶中起到重要的作用。5-HT能系統(tǒng)的這些功能主要是通過它與膽堿能系統(tǒng)，GABA能系統(tǒng)或谷氨酸能系統(tǒng)之間的相互作用來介導(dǎo)的?；谂R床前期的許多實驗證據(jù)，一些藥物作用的靶點已經(jīng)直接作用于與這些認(rèn)知增強(qiáng)有關(guān)的受體。據(jù)我們了解，目前扎利羅登(一種生長因子激動劑和5-HT1A受體激動劑)、SL65.0155、PRX-03140(5-HT4受體激動劑)以及八種作用于5-HT6受體的復(fù)合物已經(jīng)進(jìn)入了治療AD的臨床試驗階段〔25〕，它們在AD患者治療中的表現(xiàn)將值得我們期待。

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