李學(xué)林，姚保杰，李春曉（.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州450000；.河南中醫(yī)學(xué)院，鄭州450008）

近年來，以中藥丹參為主藥，具有活血化瘀功效的丹參制劑一直被廣泛應(yīng)用于臨床，主要用于治療血栓性疾病。血栓性疾病嚴重威脅著人類的健康，血栓形成或栓塞是導(dǎo)致心、腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。在血栓以及動脈粥樣硬化的形成過程中，活化的血小板在多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮著抑制或延緩血栓的作用。本文就近十年來國內(nèi)關(guān)于丹參及其制劑對血小板功能影響的研究進行綜述，藉此探討丹參制劑如何在防治血栓性疾病中影響血小板功能而發(fā)揮治療作用，從而指導(dǎo)臨床安全用藥。

1 丹參有效成分及單體研究

目前，國內(nèi)針對丹參有效成分和單體的實驗研究均表明，丹參可以有效抑制血小板聚集、降低血液黏稠度、擴張微血管、加快血流速度、增加血流量，具有良好的抗血小板聚集、防止血小板活化、阻止血栓形成的作用。其有效成分及單體主要包括：丹參多酚酸、丹參酮ⅡA、丹酚酸B和丹參素等。

1.1 丹參多酚酸

目前，關(guān)于丹參多酚酸的文獻報道主要集中在臨床研究，特別是在對冠心病心絞痛患者血小板功能的影響方面。臨床研究表明，丹參多酚酸能明顯抑制不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板的聚集和活化，改善微循環(huán)并防止微血栓形成。它可以通過降低血小板聚集率，抑制P-選擇素，降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性，起到抗血小板聚集作用，并可達到穩(wěn)定斑塊、改善預(yù)后的目的。它還可以改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀和平板試驗心電圖ST-T改變，故丹參多酚酸是治療冠心病心絞痛的有效藥物[1-4]。

1.2 丹參酮ⅡA

有關(guān)丹參酮ⅡA的文獻報道主要集中在實驗研究方面，臨床報道相對較少。實驗研究顯示，丹參酮ⅡA可通過降低血小板活性及凝血活性從而降低免疫性血管炎的炎癥反應(yīng)，減輕血管的病理損害，達到治療的目的。另有研究表明，其具有明顯的抑制血小板活化及清除自由基等作用，對急性腦梗死有肯定的療效[5-6]。

1.3 丹酚酸B

目前，關(guān)于丹酚酸B的研究報道主要集中在動物實驗研究方面。研究顯示，丹酚酸B主要有抗肝纖維化的作用，同時具有保護內(nèi)皮細胞和抑制血小板活化等作用[7-8]。

1.4 丹參素

丹參素是丹參水溶性成分的基本結(jié)構(gòu)成分。研究顯示，丹參素能顯著延長凝血時間，明顯抑制血小板聚集率，顯著降低高、中、低切變率下的全血黏度，降低血沉、紅細胞壓積、紅細胞變形指數(shù)及紅細胞電泳時間[9]。

2 丹參制劑研究

目前，臨床常用的抗血栓性疾病的丹參制劑主要有丹參注射液、復(fù)方丹參滴丸、丹紅注射液、復(fù)方丹參注射液、丹參多酚酸注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液等。

2.1 丹參注射液

丹參注射液主要成分為丹參酮，其具有活血化瘀的功效，臨床上主要用于心血管疾病的治療。關(guān)于丹參注射液的研究報道較多，實驗研究表明，丹參注射液主要有防止自由基脂質(zhì)過氧化，抑制P-選擇素活化，抑制血小板黏附、聚集，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度等作用[10-12]。臨床研究顯示，丹參注射液能夠改善冠心病患者的血液高凝狀態(tài)，通過抑制慢性肺心病患者血小板活化程度，明顯改善患者的血氣情況，有效降低患者的肺動脈高壓[13-14]。丹參注射液還可應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎、腎移植術(shù)后早期以及老年心血管疾病等。與其他藥物配合使用對于改善老年睡眠、狼瘡腎、硬膜下血腫等也有良好的輔助治療作用[15-16]。此外，丹參注射液能夠改善脾亢脾切除患者術(shù)后的血液黏稠狀態(tài)和微循環(huán)淤滯情況，有助于防止術(shù)后靜脈血栓形成等并發(fā)癥發(fā)生[17]。

2.2 復(fù)方丹參滴丸

復(fù)方丹參滴丸主要由丹參、三七、冰片組成。有關(guān)其臨床研究的報道較多。據(jù)報道，復(fù)方丹參滴丸能從多部位、多層面和多靶點抑制血小板的活化及聚集功能，改善纖溶活性[18-19]。復(fù)方丹參滴丸被廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛、冠心病、急性冠脈綜合征、腦梗死等疾病的治療，對心腦血管事件的一級和二級預(yù)防有重要意義[20-21]。復(fù)方丹參滴丸能夠增加冠脈流量，改善缺血區(qū)的側(cè)枝循環(huán)及供血，改善缺血心肌的代謝紊亂，提高心肌的耐氧能力，抑制血小板聚集和抗血栓的形成，顯著降低心肌壞死的可能[22]。它還具有降低膽固醇水平及抗血小板聚集雙重作用，是高脂血癥患者抑制血小板聚集反應(yīng)的首選藥[23]。此外，復(fù)方丹參滴丸在與抗血小板聚集的化學(xué)藥合用方面發(fā)揮了積極的作用。有報道稱，復(fù)方丹參滴丸能夠?qū)Π⑺酒チ值挚蛊鸬揭欢ǖ膮f(xié)同作用[24]；其聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛效果顯著，可改善心肌缺血以及QT離散度[25]。復(fù)方丹參滴丸的實驗研究顯示，其可明顯增加家兔血小板細胞膜流動性，降低微黏度[26]；對二磷酸腺苷、凝血酶和膠原誘發(fā)的大鼠血小板聚集均有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴關(guān)系[27]。

2.3 丹紅注射液

丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，丹紅注射液具有抗動脈粥樣硬化、抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)、促進纖維蛋白溶解、抗凝等作用[28]。實驗研究表明，丹紅注射液能降低血小板膜糖蛋白CD41和CD62 P的表達，可以抑制血小板活化，同時具有抗凝抑栓的作用[29-30]。丹紅注射液臨床應(yīng)用廣泛，對不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死，缺血性腦病、急性腦梗死、肺心病、冠脈綜合征、原發(fā)性腎綜合征等疾病有良好的療效[31-32]。據(jù)報道，丹紅注射液具有激活纖溶系統(tǒng)、抑制血小板聚集的作用，治療急性腦梗死療效確切，能夠明顯改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損，且未見明顯的副作用[33-34]。臨床也有報道，丹紅注射液能改善腎小球濾過功能、降低腎動脈血流阻力指數(shù)，對慢性腎臟病患者的腎功能改善有顯著促進作用[35]。丹紅注射液對改善冠心病患者的血液高凝狀態(tài)有一定療效，其作用機制也是通過減少血小板的活化而發(fā)揮的。丹紅注射液與化學(xué)藥的聯(lián)合應(yīng)用非常廣泛，有報道稱丹紅注射液與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用治療缺血性腦病療效確切[36]。另外，丹紅注射液聯(lián)合奧扎格雷鈉、氯吡格雷等治療急性冠脈綜合征、腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛也同樣取得了很好的療效[37-39]。

2.4 復(fù)方丹參注射液

復(fù)方丹參注射液的主要成分為丹參、降香。藥理實驗表明，復(fù)方丹參注射液具有改善血液黏稠度、抑制紅細胞及血小板聚集、降低血液黏滯度、擴張血管、降低血管內(nèi)壓、減少心臟負荷和心肌耗氧、增加冠脈血流、改善微循環(huán)的作用，從而改善組織從微循環(huán)中提取氧的能力[40-42]。臨床上，復(fù)方丹參注射液常用于治療腦梗死、肺心病、心絞痛、流行性出血熱（少尿期）等疾病[43]。有報道稱，復(fù)方丹參注射液能減少急性肺損傷患者血小板活化因子表達，改善急性肺損傷患者高凝狀態(tài)和氧合，同時也能夠改善血瘀證患者的病情和預(yù)后[44]，這為臨床早期治療急性肺損傷提供了新方法。也有報道稱，單用復(fù)方丹參注射液及聯(lián)合阿司匹林均可降低阿司匹林抵抗患者血小板聚集率，但聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[45]。

2.5 丹參多酚酸注射液

目前，對丹參多酚酸注射液的研究報道不多，只有個別臨床報道。研究表明，丹參多酚酸注射液能明顯改善心絞痛癥狀及心電圖ST-T改變，對血小板聚集功能等有抑制作用[46]，同時丹參多酚酸注射液也具有治療多臟器功能不全的作用[47]。

2.6 丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、降血脂、清除自由基、促進細胞恢復(fù)、抑制微炎癥反應(yīng)、抗腎間質(zhì)纖維化等作用[48]。臨床研究表明，丹參酮ⅡA苯磺酸鈉注射液能顯著降低不穩(wěn)定型心絞痛患者全血黏度、紅細胞比容、紅細胞聚集指數(shù)、血小板聚集率，增加紅細胞變形性，作用明顯優(yōu)于復(fù)方丹參注射液，也有報道稱其能用于治療冠心病和慢性腎衰竭[49-50]。另外，在治療高齡老人的冠心病心絞痛方面，療效確切[50]。

2.7 其他

除了上述丹參制劑外，其他丹參制劑同樣廣泛用于治療各類心腦血管疾病。楊佳等[51]提出，無論是丹參的復(fù)方制劑還是單味藥及部分提取物，均可以影響血小板的黏附、聚集和釋放，從而對冠心病、心絞痛有治療作用。研究表明，芪丹通脈片可通過抑制血小板活化，調(diào)節(jié)前列環(huán)素與血栓素平衡來抗心肌損傷[53]。而丹參片與抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用能預(yù)防冠狀動脈支架血栓等術(shù)后冠狀動脈事件，且療效優(yōu)于單用抗血小板藥物[53]。

3 結(jié)語

丹參及其制劑均具有抗血小板聚集等作用，從而達到抑制血栓形成，治療血栓性疾病的目的。目前，針對丹參及其制劑對血小板功能影響的藥理實驗和臨床研究相對較多，但對于抗血小板的作用機制研究不夠深入，臨床證據(jù)相對不足。一方面大部分研究僅局限于樣本量較小的臨床觀察，少而局限，缺乏大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究；另一方面，丹參及其制劑的實驗研究缺乏明確的作用機制，雖然有效成分提取物制成的口服制劑和注射劑被廣泛應(yīng)用于臨床，并顯示了較好的療效，但無法說明發(fā)揮作用的成分是什么。因此，丹參及其制劑需要在作用機制、有效成分方面進行更加深入和明確的研究。如果能夠分離出具有抗血小板聚集功能的有效成分，并闡明作用機制，將會對丹參制劑的臨床應(yīng)用起到很大促進作用，并能為臨床用藥提供可靠的依據(jù)和參考。

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