王 璐，董衛(wèi)國，呂曉光，季夢遙

非酒精性脂肪性肝病 (non－alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精及其他明確肝損害因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝 (NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。多數(shù)NAFLD患者無臨床癥狀，只有輕微血清氨基轉(zhuǎn)移酶及影像學(xué)異常。其危險因素包括:男性、年齡、肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征［1－3］。NAFLD在西方國家人群中的發(fā)病率為20%～30%，國內(nèi)為22.6%［4］。隨著人們生活飲食習(xí)慣的改變，國內(nèi)NAFLD發(fā)病率逐年增高，已引起公眾的重視。本研究針對我院收治的1例NASH患者的需要，全面地收集和評價證據(jù)，根據(jù)患者病情制定循證治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

患者，男，37歲，因“食欲不振、肝區(qū)脹痛1個月”于2012－04－23在本院消化內(nèi)科就診。否認(rèn)既往病毒性肝炎病史、手術(shù)史、近期服用藥物史及飲酒史。體格檢查:血壓130/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，超力型體型，體質(zhì)量92 kg，身高178 cm，全身皮膚鞏膜無黃染，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音;心率78次/min，律齊，未聞及雜音。腹部平軟，全腹無壓痛，未觸及包塊;肝脾肋下未及，Murphy征(－);肝區(qū)叩痛，雙腎區(qū)無叩痛，移動性濁音 (－);腸鳴音正常，雙下肢無水腫。實驗室檢查:乙型肝炎病毒抗體(－)，腫瘤標(biāo)志物 (－)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)72 U/L(參考值7～40 U/L)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)26 U/L(參考值13～35 U/L)，γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 (GGT)289 U/L(參考值7～45 U/L)，總膽固醇 (TC)6.27 mmol/L(參考值3.10～5.20 mmol/L)，三酰甘油 (TG)3.09 mmol/L(參考值0.56～1.70 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)1.11 mmol/L(參考值1.00～1.55 mmol/L)，血糖5.0 mmol/L(參考值3.5～6.1 mmol/L);肝臟B超:中度彌漫性脂肪肝;肝臟活檢:肝組織部分肝細(xì)胞顆粒變性及灶性脂肪變性，血竇擴張，匯管區(qū)見炎細(xì)胞浸潤。

2 評估患者情況并提出問題

根據(jù)2012年4月美國肝臟病學(xué)會、美國胃腸病學(xué)院和美國胃腸病學(xué)提出的診療指南［5］，該患者有“食欲不振、肝區(qū)脹痛”癥狀，無飲酒史，未發(fā)現(xiàn)其他可導(dǎo)致脂肪肝的疾病。腹部超聲提示中度脂肪肝，肝臟活檢符合脂肪肝病理學(xué)診斷，該患者診斷為中度NASH。據(jù)此提出該患者的具體臨床問題:(1)改變生活方式對NAFLD是否有效?(2)減肥藥物治療對NAFLD患者是否有效?(3)胰島素增敏劑是否能改善NAFLD患者的預(yù)后?(4)應(yīng)用保肝藥物是否可以改善NAFLD患者的預(yù)后?(5)該患者轉(zhuǎn)為肝硬化或肝癌的風(fēng)險有多大?(6)監(jiān)測與隨訪的策略應(yīng)如何制定較為合適?

3 證據(jù)檢索

計算機策略Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網(wǎng) (CNKI)，時間均為1990—2012年。檢索詞:fatty liver、non－alcoholic fatty liver disease、therapy、treatment、life style、obesity、weight control、insulin resistance、drug、cirrhosis、liver cancer、follow－up time。限 定 詞:human、meta－ analysis、randomized controlled trials(RCT)、systematic review、practice guideline。

4 檢索結(jié)果

共納入 24 篇文獻(xiàn)［2，6－28］，其中系統(tǒng)評價或 Meta分析 12篇［6－7，9，12，16，18－21，23，27－28］， 隨 機 對 照 試 驗 (RCT)10篇［8，10－11，13－14，17，22，24－26］，隊列研究 2 篇［2，15］。關(guān)于改變生活方式對NAFLD是否有效，檢索到3篇系統(tǒng)評價或 Meta分析［6－7，9］，2 篇 RCT［8，10］;關(guān)于減肥藥物治療對 NAFLD 患者是否有效，檢索到 1篇系統(tǒng)評價或 Meta分析［12］，4篇RCT［11，13－14］，1 篇隊列研究［15］;關(guān)于胰島素增敏劑是否能改善NAFLD患者的預(yù)后，檢索到6篇系統(tǒng)評價或Meta分析［7，16，18－21］，1 篇 RCT［17］;關(guān)于應(yīng)用保肝藥物是否可以改善NAFLD患者的預(yù)后，檢索到4篇系統(tǒng)評價或 Meta分析［7，23，27－28］，4 篇 RCT［22，24－26］;關(guān)于患者預(yù)后評估，檢索到 1篇隊列研究［2］。關(guān)于監(jiān)測與隨訪的策略如何制定尚無研究證據(jù)，僅有專家推薦意見。

5 評價證據(jù)

Cochrane圖書館是高質(zhì)量的二次文獻(xiàn)檢索庫，是臨床研究及應(yīng)用證據(jù)的主要來源，其中Cochrane系統(tǒng)評價是全世界公認(rèn)的臨床療效研究證據(jù)最好的信息資源。文中涉及的RCT為大樣本隨機雙盲對照臨床試驗，排除了主觀因素的影響，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果可靠，結(jié)論正確。各研究對所有研究對象進(jìn)行了隨訪觀察，試驗組與對照組研究對象的臨床特點間有可比性，且治療措施均符合NAFLD的發(fā)病基礎(chǔ)和臨床特點，并對失訪者作了說明，因而其結(jié)果真實可信。

6 解決臨床問題

6.1 改變生活方式對NAFLD是否有效? Thoma等［6］的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)可以減輕體質(zhì)量，減少肝臟脂肪，改善胰島素敏感性。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)可以減輕肝臟組織學(xué)病變［7］。Promrat等［8］、Peng 等［9］給予基礎(chǔ)體質(zhì)量 ＜ 90 kg的患者日熱量攝入量為1 000～1 200 kcal、日脂肪攝入量為28～33 g的生活方式指導(dǎo)12個月后，患者體質(zhì)量明顯減輕，NAFLD活動度積分 (NAS)降低;減重超過7%的患者的肝臟脂肪變性、小葉炎癥、氣球樣變、NAS明顯改善。Sullivan等［10］研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù) (BMI)在 (38.1±4.6)kg/m2的NAFLD患者進(jìn)行30～60 min×5 d/周的有氧運動16周后，肝內(nèi)TG水平平均下降10.3%，但體質(zhì)量、體脂率及肝臟脂肪代謝并無明顯變化。因此，改變生活方式可以明顯減輕患者體質(zhì)量，改善患者肝臟組織學(xué)病變，但需要根據(jù)患者的體質(zhì)量、工作性質(zhì)，參考原來的生活方式，制定個體化方案。

6.2 減肥藥物治療對NAFLD患者是否有效? 現(xiàn)用于治療NAFLD肥胖的減肥藥物有利莫那班、奧利司他、西布曲明等。利莫那班是大麻素受體－1阻滯劑，能減少肝內(nèi)脂肪生成，對胰島素抵抗、高三酰甘油血癥及高密度脂蛋白水平降低等有良好療效。1項RCT納入1 036例肥胖患者，口服利莫那班20 mg/d 1年后，肥胖患者的體質(zhì)量平均減輕5.3 kg，血清TG、TC水平均明顯降低，血清HDL－C水平升高，胰島素抵抗改善［11］。但1項Meta分析研究了9個RCT共9 635個病例后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用利莫那班20 mg的不良反應(yīng)增加，包括精神癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，應(yīng)用前應(yīng)詳細(xì)評估其安全性及有效性［12］。

奧利司他是一種胃胰脂肪酶抑制劑，1項RCT應(yīng)用奧利司他120 mg 3次/d 9個月后，減重超過5%的患者胰島素抵抗和脂肪變性有明顯改善，減重超過9%的患者肝臟組織學(xué)有明顯改善［13］。Zelber－ Sagi等［14］RCT 發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用奧利司他可以明顯改善NAFLD患者血清ALT水平及超聲影像學(xué)表現(xiàn)，但與對照組相比，患者的體質(zhì)量下降程度無明顯差異。Hussein等［15］研究顯示，應(yīng)用奧利司他120 mg 3次/d 6個月后，肥胖的NASH患者的肝纖維化和炎癥均有改善。盡管奧利司他不能有效地減輕體質(zhì)量，但可以顯著改善患者血清學(xué)、組織學(xué)、影像學(xué)表現(xiàn)，可以考慮謹(jǐn)慎應(yīng)用。

綜上所述，應(yīng)用減肥藥物可以有效地減輕NAFLD患者體質(zhì)量，改善患者血清酶譜異常和肝臟組織學(xué)損傷，但減肥藥物的安全性和體質(zhì)量是否反彈均有待進(jìn)一步研究。

6.3 胰島素增敏劑是否能改善NAFLD患者的預(yù)后? 現(xiàn)用于NAFLD的胰島素增敏劑主要包括雙胍類及噻唑烷二酮類(TZDs)。1篇系統(tǒng)綜述顯示，二甲雙胍可以顯著降低血清ALT水平，也可以改善肝臟超聲病變，只有少數(shù)患者肝活檢顯示肝臟脂肪浸潤有好轉(zhuǎn)［16］。1項RCT對肝活檢發(fā)現(xiàn)，有脂肪肝的患者應(yīng)用二甲雙胍2.5～3.0 g/d 6個月后，肝活檢、CT、NAS、氨基轉(zhuǎn)移酶、胰島素抵抗指標(biāo)、炎性遞質(zhì)等檢測均無明顯變化，不能在組織學(xué)上改善脂肪肝，但患者體質(zhì)量、血漿膽固醇、血糖和糖化血紅蛋白 (HbA1c)水平明顯下降［17］?，F(xiàn)在尚需大規(guī)模、雙盲、隨機、對照臨床試驗證實二甲雙胍對NAFLD的療效。

Musso等［7］及 Boettcher等［18］的 Meta 分析發(fā)現(xiàn) TZDs可以改善NAFLD患者肝纖維化，降低血糖及其他炎性指標(biāo)，延緩肝纖維化進(jìn)展，其中吡格列酮還可以穩(wěn)定血壓，但有體質(zhì)量增加的不良反應(yīng)。Mahady 等［19］及 Rakoski等［20］的 Meta分析也發(fā)現(xiàn)TZDs可以改善肝脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變和血清ALT水平，但不能改善炎癥或纖維化進(jìn)展。1項 Meta分析表明，TZDs胰島素增敏劑治療NAFLD的療效確切，不僅可以明顯改善肝臟血清酶學(xué)、血脂、胰島素抵抗指數(shù)，還可顯著改善NASH患者肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥、纖維化，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全、有效［21］。

綜上所述，應(yīng)用TZDs可以減輕胰島素抵抗，改善肝臟組織受損，其中吡格列酮的療效較佳。而二甲雙胍對NAFLD患者的療效尚未明確，亟待高質(zhì)量的RCT以證實其療效。

6.4 應(yīng)用保肝藥物是否可以改善NAFLD患者的預(yù)后? 熊去氧膽酸 (UDCA)是第一個被發(fā)現(xiàn)能控制NAFLD患者肝臟炎癥及纖維化的藥物，Ratziu等［22］的RCT發(fā)現(xiàn)應(yīng)用大劑量UDCA(28～35 mg·kg－1·d－1)治療 NASH 患者12個月后，可使ALT水平降低28.3%左右，24.5%ALT異常的患者治療后ALT水平降至正常，同時可以降低血纖維化評分 (Fibrosis score，應(yīng)用Fibrotest模型進(jìn)行的評分)，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但Orlando等［23］進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用UDCA治療NAFLD后其發(fā)病率及肝功能并無顯著改變。1項雙盲RCT顯示，應(yīng)用大劑量UDCA(23～28 mg·kg－1·d－1)18個月后，兩組的修正Brunt評分 (modified Brunt score)(P=0.881)和NAS(P=0.355)無差異，只有小葉炎癥有明顯變化，纖維化評分并無改變 (P=0.133);大劑量UDCA并不能改善NASH患者的肝臟組織學(xué)病變［24］。UDCA對NAFLD肝臟的保護(hù)作用尚待更多研究證實。

維生素E可降低肝臟氧化應(yīng)激程度。近期的Meta分析表明維生素E可以改善肝組織學(xué)變化，但會增加胰島素抵抗及血清 TG 水平［7］。Sanyal等［25］RCT發(fā)現(xiàn)，無肥胖的 NAFLD 患者每日服用800 U維生素E有良好療效，血清AST水平明顯下降，肝臟脂肪變性和小葉炎癥明顯減輕。但Vajro等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在能夠堅持控制飲食的患者中，加用維生素E無明顯益處，盡管血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平恢復(fù)正常，但是超聲檢查顯示脂肪肝持續(xù)存在。1項Meta分析顯示，單用維生素E或與其他抗氧化劑合用會增加病死率［27］;Miller等［28］的 Meta分析納入了19個臨床試驗 (包括135 967個病例)，結(jié)果顯示每天攝入＞400 U的維生素E可以增加病死率。因此，維生素E對NAFLD患者血清酶譜、肝臟組織學(xué)、影像學(xué)的改善尚未明確，且為避免患者病死率升高，應(yīng)謹(jǐn)慎使用維生素E。

此外，多烯磷脂酰膽堿［29－30］、己酮可可堿、甜菜堿、水飛薊賓［31］、S－腺苷蛋氨酸［32－34］、還原型谷胱甘肽等藥物也有保肝抗炎作用，但療效及安全性有待進(jìn)一步評估。目前尚無足夠證據(jù)支持NAFLD/NASH患者應(yīng)常規(guī)使用保肝藥物，且其安全性有待進(jìn)一步評估，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

6.5 該患者轉(zhuǎn)為肝硬化或肝癌的風(fēng)險有多大? 隨著NASH的進(jìn)展，肝臟發(fā)生脂肪變性、壞死，逐步發(fā)展成肝纖維化和肝硬化。隨后，在慢性炎癥相關(guān)生長因子、2型糖尿病以及DNA突變等因素作用下，肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化形成肝癌。Bellentani等［2］進(jìn)行的隊列研究發(fā)現(xiàn)NASH患者8年內(nèi)肝硬化的發(fā)生率為12.5%，肝癌的發(fā)生率為38%［3］;Bhala等［35］研究也得出類似結(jié)果。劉曉燕［36］的研究表明，NAFLD伴原發(fā)性肝癌的病例共75例，占原發(fā)性肝癌的5.8%，第1、2、3年總生存率分別為60.55%、38.63%和29.53%。肥胖、2型糖尿?。?7］是NAFLD相關(guān)性原發(fā)性肝癌的高危因素，BMI是影響預(yù)后的惟一獨立因素。NAFL進(jìn)展至NASH，甚至肝硬化、肝癌，是NAFLD的自然轉(zhuǎn)歸，但其具體進(jìn)展時間尚不清楚。該患者BMI＞25 kg/m2，血清TG水平增高，轉(zhuǎn)為肝硬化或肝癌的風(fēng)險較大。

6.6 監(jiān)測與隨訪的策略應(yīng)如何制定較為合適? 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2010年推薦的監(jiān)測與隨訪策略為:(1)制定個體化的飲食和鍛煉計劃;(2)檢測血清酶譜、肝臟影像學(xué)變化;(3)每半年測量體質(zhì)量、腰圍、血壓、肝功能、血脂、血糖，每年做包括肝臟、膽囊、脾臟的上腹部超聲檢查，篩查腫瘤標(biāo)志物及進(jìn)行肝硬化并發(fā)癥檢查［38］。

7 制定治療目標(biāo)和方案

根據(jù)以上所有有關(guān)NAFLD治療的循證證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生的經(jīng)驗和患者及其家屬的愿望，制定了針對該患者的最佳治療方案。(1)改變生活方式:日熱量攝入量為1 000～1 200 kcal，低糖低脂飲食，增加膳食纖維攝入，減少飽和脂肪和反式脂肪攝入;中等量有氧運動200 min/周，避免飲酒、服用肝損傷藥物;(2)控制體質(zhì)量:將體質(zhì)量減至79 kg以下 (BMI＜25 kg/m2)。如改變生活方式6個月后體質(zhì)量仍無下降，口服奧利司他120 mg/次，3次/d;(3)改善胰島素抵抗:口服吡格列酮 (30 mg/d);(4)隨訪:每半年測量體質(zhì)量、腰圍、血壓、肝功能、血脂、血糖，每年做上腹部超聲檢查。

8 治療效果評價

治療6個月后，患者食欲不振、肝區(qū)脹痛等癥狀有明顯緩解，體質(zhì)量下降8 kg;實驗室檢查:ALT 60 U/L，AST 34 U/L，GGT 50 U/L，TC 3.79 mmol/L，TG 1.08 mmol/L，HDL－C 1.21 mmol/L，血糖4.9 mmol/L;肝臟B超:輕度脂肪肝。目前患者對該治療效果比較滿意，遠(yuǎn)期療效在進(jìn)一步觀察中。

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