潘紅，孫芳玲，王文，安宜，艾厚喜，張麗，蔣瑩

·專題·

缺血性腦卒中的治療藥物及其有效治療時(shí)間窗的研究進(jìn)展①

潘紅1,2，孫芳玲1，王文1，安宜2，艾厚喜1，張麗1，蔣瑩1

缺血性腦卒中導(dǎo)致腦損傷的機(jī)制非常復(fù)雜。目前臨床除溶栓治療外，還沒有有效的治療方法，而且它的治療時(shí)間窗窄，因此亟需根據(jù)藥物特異的治療靶點(diǎn)和有效治療時(shí)間窗發(fā)展新的療法，改善腦缺血，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。本文對近期缺血性腦卒中的病理機(jī)制、藥物治療及有效治療時(shí)間窗的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

缺血性腦卒中；藥物治療；有效治療時(shí)間窗；綜述

[本文著錄格式]潘紅，孫芳玲，王文，等.缺血性腦卒中的治療藥物及其有效治療時(shí)間窗的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2013,19(3):201-203.

腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中患者約占腦卒中患者總數(shù)的87%[1-2]。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)中心2010年發(fā)布的人群監(jiān)測資料和流行病學(xué)調(diào)查估算，中國每年新發(fā)腦卒中約200萬人，每年死于腦卒中的患者約150萬人，存活患者數(shù)(包括已痊愈者)600萬～700萬[3]。腦血管病的治療費(fèi)用高昂，給社會和家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前臨床上除溶栓治療外，無有效治療缺血性腦卒中的藥物。

腦卒中引起的血流中斷，阻隔了氧氣和葡萄糖的供應(yīng)，使得大腦產(chǎn)生能量障礙；腦血流再灌引起興奮性毒性、鈣超載及線粒體功能失調(diào)、氧化應(yīng)激和炎癥等一系列反應(yīng)，最終引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致大腦損傷[4]。針對這些病理機(jī)制，目前缺血性腦卒中的藥物治療方向主要包括：重新開放閉塞血管、限制血栓栓塞性閉塞、增強(qiáng)腦細(xì)胞缺氧耐受性、防止再灌注損傷，以及預(yù)防和治療并發(fā)癥等。

Pulsinelli于1995年提出了有效治療時(shí)間窗(therapeutic window of opportunity)的概念，即缺血性腦卒中發(fā)病后，使用某種治療方法減輕腦損傷的程度、促進(jìn)機(jī)能恢復(fù)以及改善長期預(yù)后，必須在一個(gè)限定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行才有效[5]。由于缺血嚴(yán)重性、腦溫度、腦水腫程度等新陳代謝條件，以及患者缺血類型不同，每個(gè)腦卒中患者的有效治療時(shí)間窗不同[6]。根據(jù)缺血性腦卒中的病理生理機(jī)制發(fā)生的時(shí)間和部位不同，有效時(shí)間窗內(nèi)采取不同的治療手段對臨床治療缺血性腦卒中有重要的指導(dǎo)意義。本文對臨床上腦缺血的治療藥物及其有效治療時(shí)間窗的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 抗栓藥物與有效治療時(shí)間窗

1.1 溶栓治療

溶栓療法是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵，也是目前研究的熱點(diǎn)。它通過溶解血栓，快速恢復(fù)梗死區(qū)微循環(huán)，從而獲得腦血流的早期再灌注，減輕缺血程度和腦水腫，降低神經(jīng)細(xì)胞的損害，減少神經(jīng)功能缺損。溶栓治療分為動脈內(nèi)溶栓和靜脈內(nèi)溶栓。與靜脈溶栓相比，動脈溶栓能夠?yàn)閴乃绤^(qū)提供更高濃度的溶栓藥物，降低體內(nèi)藥物暴露情況，可能會增強(qiáng)血管再通率。研究證實(shí)，在缺血發(fā)生后的3 h內(nèi)給予靜脈溶栓治療，對所有的患者都有明顯作用；而在3～4.5 h內(nèi)給予靜脈溶栓治療僅對部分患者有效；動脈溶栓治療的有效治療時(shí)間窗則在缺血后3～6 h；但是動脈溶栓治療的安全性和有效性仍受到限制，溶栓治療很可能導(dǎo)致腦出血而引起更嚴(yán)重的損傷[7]。

組織型纖溶酶原激活物(tPA)是目前唯一被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療腦卒中的藥物，用于溶栓治療重新打開被阻塞的血管。它的治療時(shí)間窗很窄，必須在缺血后4.5 h以內(nèi)給藥，然而只有5%的患者能在這段時(shí)間內(nèi)得到治療。

1.2 血小板抑制劑及抗凝藥物治療

腦卒中后，血管受損，血小板的釋放加劇血栓形成，而抗血小板聚集的藥物能抑制血栓形成。其中阿司匹林在心腦血管疾病中廣泛應(yīng)用，低劑量使用可以預(yù)防動脈血栓[8]。阿司匹林可以抑制環(huán)氧化酶的活性，減少血栓烷A2(TXA2)的合成，達(dá)到抑制血小板聚集形成血栓的作用，從而較大程度上降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在腦缺血后，經(jīng)腹腔注射給阿司匹林1次，其有效治療時(shí)間窗可延長到2 h，或者在缺血前30 min給藥有效。近期有報(bào)道稱，最晚在腦卒中發(fā)生后6 h給予阿司匹林能減輕腦損傷，并需在隨后多次腦卒中發(fā)病后重復(fù)給藥[9]。因此，盡早使用阿司匹林對于降低腦卒中危害有重要的作用。

抗凝治療可阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，對抗凝血酶促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的作用，阻止血小板凝聚和破壞。但對已形成的血栓無直接治療作用，缺血后早期使用效果較好。

2 神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療與有效治療時(shí)間窗

無論是溶栓治療后血管再通還是側(cè)支循環(huán)的自行建立，腦的缺血再灌注損害都是影響患者預(yù)后的重要因素。鈣離子內(nèi)流、興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放、氧自由基反應(yīng)等一系列缺血性代謝紊亂連鎖反應(yīng)，以及活化的白細(xì)胞，特別是中性粒細(xì)胞聚集于缺血區(qū)域，是造成神經(jīng)細(xì)胞損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療的目的在于保護(hù)缺血半暗帶細(xì)胞抵抗腦血流再灌注引起的損害，延長治療時(shí)間窗，以爭取時(shí)間重建神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)缺血后神經(jīng)功能修復(fù)。

2.1 自由基清除劑

依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，容易通過血腦屏障，并被證實(shí)對腦缺血引起的損傷有保護(hù)作用，目前在日本廣泛地應(yīng)用于治療急性缺血性腦卒中。臨床數(shù)據(jù)表明，在缺血后72 h內(nèi)給藥能顯著地減少患者腦梗死體積，而且在給藥后3個(gè)月內(nèi)都有神經(jīng)保護(hù)作用[10]。

2.2 抗生素

研究人員曾在嚙齒類動物的急性、慢性神經(jīng)退行性病變模型中驗(yàn)證了四環(huán)素類藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。近期發(fā)現(xiàn)，它在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中有新的分子細(xì)胞機(jī)制[11]。

有一項(xiàng)研究觀察患者在腦卒中發(fā)生后6～24 h內(nèi)口服二甲胺四環(huán)素，連續(xù)5 d，相比服用安慰劑，有良好的治療作用，而且無不良反應(yīng)[12]。

2.3 生長因子

生長因子可以通過它們的抗凋亡及抗炎作用減輕腦卒中后損傷，而且可以促進(jìn)血管發(fā)生和神經(jīng)再生[13]。如紅細(xì)胞生成素、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等。

許多研究表明，生長因子能夠減輕腦損傷、提高腦卒中后腦的修復(fù)能力，這些研究大多在腦缺血再灌注后立即給藥，或發(fā)病后30 min、1 h、2 h、4 h、24 h之內(nèi)給藥[13]。

2.4 胞液型磷脂酶A2α抑制劑

研究表明，在缺血性腦損傷后，胞液型磷脂酶A2α(cPLA2α)可能會引起神經(jīng)損傷。在2 h局灶性腦缺血小鼠中，cPLA2α的表達(dá)與氧化應(yīng)激及細(xì)胞內(nèi)變化有緊密聯(lián)系[14]。有研究用cPLA2α抑制劑花生四烯酸三氟甲基酮(arachidonyl trifluoromethyl ketone,ATK)在雄性小鼠探究其對腦卒中損傷的效應(yīng)。給小鼠缺血1 h，再灌注24 h或72 h后，通過腹腔間歇性地注射ATK，或通過植入的灌注泵連續(xù)注入。結(jié)果顯示，缺血前注射以及再灌注1 h和6 h后注射ATK，24 h后能顯著減少紋狀體和大腦半球的梗死體積；如果缺血前沒有注射ATK，或者再灌注超過6 h后再給藥則不會減輕損傷；間歇性注射ATK 72 h不會減輕梗死體積，而連續(xù)注射72 h會顯著減少大腦皮層和整個(gè)大腦半球的梗死體積[15]。

2.5 中藥

中藥對缺血性腦卒中的顯著臨床療效使其成為神經(jīng)保護(hù)藥物的重要研究對象，目前已有許多關(guān)于中藥腦保護(hù)作用的報(bào)道。川芎嗪、燈盞花注射液、銀杏葉制劑、丹參注射液、紅景天等藥物從不同途徑、不同環(huán)節(jié)對缺血性腦卒中患者起到一定的腦保護(hù)作用，有效治療時(shí)間窗的研究為其臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。

川芎嗪是從中藥川芎根莖中提取的有效成分，它能通過血腦屏障，主要分布在大腦半球和腦干等組織。朱蕭玲等對川芎嗪注射液20 mg/kg的有效治療時(shí)間窗進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，大鼠缺血再灌注后1 h和2 h經(jīng)腹腔注射川芎嗪注射液，均能減小腦梗死體積，且治療效果較好；缺血再灌注后4 h給藥，治療作用下降；而缺血再灌注后6 h給藥，則無明顯治療作用。表明川芎嗪注射液對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的有效治療時(shí)間窗不超過4 h，早期(4 h內(nèi))使用川芎嗪注射液可減輕腦缺血損傷，更有利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[16]。

燈盞花素是從中藥燈盞花提取的黃酮類有效成分。何蔚等報(bào)道，在大鼠局灶性腦缺血后3 h，經(jīng)腹腔注射給予燈盞花素，可縮小腦梗死體積，減輕腦水腫，減輕腦缺血損傷引起的神經(jīng)功能障礙，有比較顯著的神經(jīng)保護(hù)作用；缺血后4.5 h用藥，效果減弱；而在缺血后6 h用藥則沒有明顯的治療作用[17]。

三七總皂苷是五加科人參屬植物三七的主要有效成分。使用三七總皂苷能有效治療腦卒中，并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。何蔚等的研究表明，大鼠局灶性腦缺血后3～4 h經(jīng)腹腔注射給予三七總皂苷，治療作用比較顯著；缺血后5 h用藥，效果稍差；而在缺血后6 h用藥則沒有明顯的治療作用；缺血6 h應(yīng)考慮使用其他藥物或聯(lián)合用藥[18]。

參附注射液主要成分為人參皂甙和烏頭堿，分別為紅參和黑附片的提取物。研究表明，參附注射液對大鼠短暫性局灶性腦缺血損傷模型的有效治療時(shí)間窗為4 h內(nèi)，在缺血后6 h給藥則沒有明顯的治療作用[19]。

厚樸酚作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)定劑和強(qiáng)力抗氧化劑，對永久的局灶性缺血性腦卒中也有保護(hù)作用，神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗為4 h[20]。

3 展望

缺血性腦損傷的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜。通常由于1條或多條腦內(nèi)動脈被血栓阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致局部或者全腦供血不足甚至完全中斷，最終引起腦組織缺血、缺氧，甚至發(fā)生梗死等一系列異常的病理和生化變化，涉及機(jī)體內(nèi)一系列的級聯(lián)反應(yīng)，引起嚴(yán)重的腦組織損傷及一些并發(fā)癥。目前藥物治療中唯一被美國FDA批準(zhǔn)的治療腦卒中的藥物tPA，治療時(shí)間窗很窄，必須在缺血后4.5 h內(nèi)給藥。其他藥物，如抗血小板藥、神經(jīng)保護(hù)劑等，均在卒中發(fā)生后對腦損傷有一定的減輕作用，但是單一用藥或者用一種方法也許并不會對治療缺血性腦損傷有明顯效果，因此要考慮聯(lián)合用藥，或使用多種治療手段相結(jié)合。需要進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究，延長缺血性腦卒中的有效治療時(shí)間窗。

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Advance in Drug and Therapeutic Window of Opportunity for Ischemic Stroke(review)

PAN Hong,SUN Fang-ling,WANG Wen,et al.Department of Pharmacology,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China

The pathways of brain injury caused by ischemic stroke are complicated.Due to those largely ineffective current therapeutic strategies,the development of new and efficient therapeutic interventions is clearly needed.This article summarized the progress in the pathogenesis of ischemic stroke,the drugs for treatment and the therapeutic time window.

ischemic stroke;medical treatment;therapeutic window of opportunity;review

R743.3

A

1006-9771(2013)03-0201-03

2013-02-01

2013-02-18)

1.科技部“十二五”重大創(chuàng)新藥專項(xiàng)(No.2012ZX09102-201-016)；2.國家自然科學(xué)基金(No.81173575)；3.國家自然科學(xué)基金(No.30740053)；4.北京市自然科學(xué)基金(No.7062031)；5.北京市教委科研基地-科技創(chuàng)新平臺(No.111219)；6.北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才(No.2011-3-097)。

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，北京市100053；2.北京理工大學(xué)，北京市100081。作者簡介：潘紅(1990-)，女，山東棗莊市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)藥理。通訊作者：王文。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.03.001