朱岫芳

高同型半胱氨酸血癥(HHcy)是指血漿或血清中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平增高(≥10 μmol/L)，高水平的Hcy是血管阻塞性疾病的獨立危險因素，與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。我國人群的Hcy水平與HHcy發(fā)生率均顯著高于西方人群，國內(nèi)一項對6個城市進行的流行病學(xué)研究顯示，成年高血壓患者平均Hcy水平為15 μmol/L；約75%的患者伴有Hcy水平升高，其中男性占91%，女性占63%。這類伴有HHcy的原發(fā)性高血壓即是我國專家所稱的H型高血壓[1-2]。

1 HHcy的病因及影響因素

Hcy是蛋氨酸在體內(nèi)代謝循環(huán)過程中的重要中間產(chǎn)物。在葉酸、維生素B12的參與下，蛋氨酸與Hcy互變循環(huán)，為機體提供一碳基團，這個過程即Hcy的再甲基化代謝途徑，Hcy轉(zhuǎn)變成了蛋氨酸；在維生素B6參與的轉(zhuǎn)硫代謝途徑中，Hcy被轉(zhuǎn)變成了半胱氨酸；此外，Hcy也可直接釋放至細胞外液。以上是Hcy的3條代謝途徑，故當(dāng)葉酸、維生素B12、維生素B6或遺傳因素致上述代謝途徑中某些酶的缺陷，或食物中蛋氨酸含量過高時均可引起Hcy水平的升高。有研究顯示，吸煙、飲酒、飲用咖啡、雌激素水平下降及干擾葉酸或含硫氨基酸代謝的藥物或某些疾病也可導(dǎo)致HHcy[3]。

HHcy可引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙和血管平滑肌過度增殖。其可促進內(nèi)皮細胞表達凝血因子并抑制其表達抗凝物質(zhì)，促進內(nèi)皮損傷脫落并誘發(fā)血小板的黏附與血栓形成；可增強凝血因子Ⅹ和血管內(nèi)皮Ⅴ因子的活性，抑制抗凝和纖溶物質(zhì)的作用并降低抗血栓形成因子Ⅲ的活性；可促進內(nèi)皮細胞和巨噬細胞黏附，促進早期斑塊形成，促進膽固醇堆積于細胞內(nèi)及脂質(zhì)沉積于血管壁；可改變血管壁糖蛋白分子的纖維化結(jié)構(gòu)，使斑塊鈣化加速。Hcy的以上作用可能是促進心腦血管病發(fā)生和進展的病理因素，目前國內(nèi)外多項流行病學(xué)研究結(jié)果均顯示，HHcy是高血壓、動脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病等心腦血管病發(fā)生的危險因素，其還可能與糖尿病、腎病、呼吸系統(tǒng)病、妊娠高血壓綜合征以及部分精神疾病相關(guān)。而當(dāng)HHcy與高血壓兩者同時存在時可產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)，進一步增加了冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[3-5]。

2 HHcy的干預(yù)措施

2.1 生活方式 保持良好的生活方式有助于降低Hcy。應(yīng)注意調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，合理膳食，增加飲食中葉酸、B族維生素以及半胱氨酸成分的攝入；盡量避免Hcy增高的因素，減少咖啡的飲用、增加低蛋氨酸飲食、戒煙、限酒、增加體育鍛煉。積極治療糖尿病、慢性腎功不全等可導(dǎo)致Hcy水平升高的原發(fā)??；還應(yīng)注意在使用甲氨蝶呤、苯巴比妥、苯妥英鈉等葉酸對抗劑以及拮抗維生素B6的異煙肼等藥物時適當(dāng)補充葉酸。Hcy水平升高者可直接補充葉酸和維生素B12而迅速降低Hcy，兩者合用較單用效果好。目前臨床研究中葉酸的應(yīng)用劑量有每日0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg、5.0 mg和10.0 mg，應(yīng)用時間有10、30、60 d 等，研究認為日服0.8 mg可獲降低Hcy的最佳效應(yīng)。關(guān)于其最佳應(yīng)用時間、長期應(yīng)用的有效性及與維生素B12、B6合用等問題有待進一步研究[6]。

2.2 其他藥物等干預(yù)措施[3，7-8]

2.2.1 他莫昔芬 乳腺癌患者使用他莫昔芬治療后心血管疾病的死亡率明顯降低,他莫昔芬也可使絕經(jīng)期乳腺癌患者血漿中Hcy水平明顯下降，其機制可能與下述因素有關(guān)：影響體內(nèi)雌激素水平，產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素樣作用；提高了血漿和紅細胞的葉酸水平；抗氧化作用，血漿中包括Hcy在內(nèi)的巰基化物存在氧化還原反應(yīng)和二硫化物交換反應(yīng)的相互作用，而他莫昔芬可能還通過改變氧化還原狀態(tài)從而降低Hcy的水平。

2.2.2 雌激素 雌激素對女性的保護作用眾所周知。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平下降，其心血管病發(fā)生率明顯增高，是死亡率升高的主要原因，而雌激素替代療法可降低50%的心血管病發(fā)生率。雌激素的保護作用與Hcy水平下降密切相關(guān)，其可能是通過增加腎臟蛋氨酸合成酶的活性、促進蛋氨酸的氨基轉(zhuǎn)移作用和升高葉酸水平等作用保護心血管、延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展。

2.2.3 乙酰半胱氨酸(NAC) NAC可降低高血脂患者血漿中氨基硫類物質(zhì)的水平，其作用強度因氨基硫類物質(zhì)的種類不同而有所差別，其中以降低Hcy最明顯，可降低其體內(nèi)水平的45%；而降低半胱氨酰甘氨酸的作用強度居中，約可降低其體內(nèi)水平的24%；對半胱氨酸的干預(yù)度較低，只可降低其體內(nèi)水平的11%。NAC降低氨基硫類物質(zhì)的作用強度還表現(xiàn)出劑量依賴性，即NAC劑量越大，降低這類物質(zhì)的作用越明顯；患者一般可耐受較高劑量的NAC，故可酌情采取較高劑量。NAC降低血漿氨基硫類的機制可能是通過打斷其與血漿蛋白結(jié)合的二硫鍵，從而使之從血漿結(jié)合部位置換出來，進而形成分子量小的半胱氨酸二硫化物復(fù)合物，易于經(jīng)肝腎清除，使血漿水平下降。NAC可作為對維生素類不敏感者的替代治療。近年的研究發(fā)現(xiàn)NAC在雞胚胎發(fā)展過程中還可抵制Hcy的不良反應(yīng)。

2.2.4 阿托伐他汀(atorvastatin) 目前未發(fā)現(xiàn)其他他汀類、貝特類等降脂藥物對Hcy、葉酸以及維生素B12有有益影響，惟有阿托伐他汀可阻止Hcy所引起的內(nèi)皮細胞的功能障礙與壞死、凋亡，降低血漿總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)水平，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、進展，但其具體機制尚不清楚。

2.2.5 青霉胺 研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者服用青霉胺1個月～15年后，能顯著降低血漿Hcy水平。必須注意的是，D-青霉胺有較弱的對抗維生素B6的作用，抑制其參與的轉(zhuǎn)氨酶、半胱氨酸和去巰基酶的合成，而其藥用衍生物N-乙酰-DL-青霉胺則可無此對抗作用，故應(yīng)區(qū)別選擇。

2.2.6 甜菜堿 甜菜堿(三甲胺乙內(nèi)酯)系一種季胺型生物堿，其廣泛存在于動植物中,在甜菜糖蜜中含量最高,被應(yīng)用于食品、飼料、化工等許多領(lǐng)域。近年發(fā)現(xiàn)，甜菜堿可為機體高效提供活性甲基,具有參與蛋白質(zhì)與脂類的代謝、調(diào)節(jié)滲透壓、緩解應(yīng)激等生理作用；同時還作為甲基供體參與Hcy的再甲基化途徑，其降低Hcy的療效與葉酸、維生素B6相似或更有效。研究發(fā)現(xiàn)，甜菜堿降低空腹血漿Hcy水平的效果不如葉酸，但在蛋氨酸負荷后，其效應(yīng)明顯優(yōu)于葉酸。

2.2.7 中藥 黃芪中的黃芪皂苷-4成分可改善由Hcy氧化應(yīng)激引起的一氧化氮合成酶功能障礙所致的內(nèi)皮功能損傷而間接發(fā)揮對抗Hcy的作用。黃芪常被作為補益藥而在人群中廣泛使用，取其飲片泡茶飲用是最為簡便的使用方法。此外，黨參、蒼術(shù)、煮半夏、皂刺、天竺黃、膽南星、山楂、絞股藍以及大豆等豆科植物中的異黃酮、人參中的人參皂苷、丹參中的咖啡酸等都有對抗Hcy的作用。

2.3 HHcy合并某些疾病時的藥物選擇[7]

2.3.1 糖尿病 對2型糖尿病合并代謝綜合征的患者應(yīng)用格列美脲聯(lián)合吡格列酮或格列美脲聯(lián)合羅格列酮，可使血糖、血脂及Hcy得到明顯好轉(zhuǎn)，這些口服降糖藥降低Hcy的作用可能與改善腎小球濾過率有關(guān)；增加胰島素的用量也可降低Hcy，其主要是通過影響Hcy在肝臟的轉(zhuǎn)硫化途徑而發(fā)生作用；但口服二甲雙胍降糖則可導(dǎo)致Hcy水平升高。故對合并糖尿病的患者應(yīng)注意區(qū)別選用降糖藥，使在降糖同時也降低Hcy。

2.3.2 高血壓 β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作為第一線的常用降壓藥，在降壓的同時均可降低Hcy。近期研究顯示，復(fù)方制劑馬來酸依那普利葉酸片(依葉)能同時控制H型高血壓患者的血壓和Hcy，而對Hcy不高的高血壓患者，依葉片總體療效和依那普利片則無明顯區(qū)別。

2.3.3 帕金森病及其他 帕金森氏患者長期應(yīng)用左旋多巴可致Hcy水平升高，這可能與左旋多巴對抗維生素B6的作用有關(guān)。而左旋多巴聯(lián)合恩他卡朋則可有效避免Hcy升高。加用恩他卡朋的這一有益機制尚待探討。高脂血癥尤其是伴發(fā)HHcy者，阿托伐他汀應(yīng)該是最佳選擇；抗癲癇藥治療均可導(dǎo)致Hcy升高，故治療癲癇時應(yīng)注意監(jiān)測Hcy，及時給予必要的干預(yù)措施。

3 關(guān)于HHcy干預(yù)的爭議

國內(nèi)外的多項研究結(jié)果均顯示血漿Hcy水平升高與心血管疾病風(fēng)險增高相關(guān)，且B族維生素與葉酸協(xié)同在降低Hcy水平方面有重要作用。然而，也有研究顯示，Hcy水平升高可能是疾病的結(jié)果而非病因。有不同項目的調(diào)查隨訪表明，心肌梗死與動脈栓塞性疾病患者早期時的Hcy并沒有增高，均是在后期才增高的。B族維生素治療協(xié)助組大規(guī)模的研究結(jié)果表明，降低Hcy水平對冠心病的作用并不如以往研究表明的那樣明顯；研究還發(fā)現(xiàn)，補充維生素降低Hcy并不能降低冠心病的風(fēng)險，相反，冠心病患者補充葉酸、維生素B12和維生素B6后可能增加患病的風(fēng)險；再者，發(fā)現(xiàn)使用可升高Hcy的煙酸、纖維素衍生物等降脂藥物后并未出現(xiàn)使冠心病治療效果下降的現(xiàn)象。這些研究結(jié)果也說明Hcy可能是冠心病的標志物，而不是病因。另外，B族維生素對動脈粥樣硬化具有雙重影響，除可降低Hcy水平外，也對已存在的動脈粥樣硬化斑塊具有致炎癥和促增殖作用[9-13]。那么，是否就是因為后者而可能抵消了Hcy水平下降帶來的心血管獲益呢？如果這樣，則提示B族維生素的療效可能與疾病的進程有關(guān)，即在一級預(yù)防和二級預(yù)防中的效應(yīng)不同，由此臨床上使用與否必須嚴格區(qū)分對待。

4 結(jié)語

綜上所述，HHcy是心血管疾病的獨立危險因素，也與多種疾病相關(guān)；目前HHcy者應(yīng)該以補充葉酸，同時加用或不加用維生素B12和維生素B6這一最為安全有效的方式予以干預(yù)。美國自1998年起即在谷類和面粉食物中添加葉酸，如此大規(guī)模普遍的人群預(yù)防性干預(yù)措施提示了其安全性和有效性[3]。當(dāng)然，篩查和降低HHcy的治療學(xué)意義到底如何，能否切實降低心腦血管事件的發(fā)生以及具體如何實施最佳干預(yù)措施等問題均仍需進一步探討研究和更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實。而目前在高血壓等心血管疾病的防治工作中，應(yīng)加強健康宣教，向人群闡明血漿Hcy水平升高的危害，建議保持健康的生活方式，遠離不良嗜好；鼓勵多食用新鮮水果和蔬菜、雜糧，合理蛋白質(zhì)飲食，以增加天然的葉酸與B族維生攝入量，避免HHcy的出現(xiàn)。臨床醫(yī)生也需充分認識HHcy的危害，為高血壓患者常規(guī)檢測血漿Hcy水平，對H型高血壓患者可采取藥物手段強化補充上述物質(zhì)或合理選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與葉酸的復(fù)方制劑，以此有效降低心腦血管事件的發(fā)生。

1 羅俊.解讀H型高血壓[J].心血管病學(xué)進展，2012，33(2)：250-252.

2 張巖，霍勇.雙管齊下治療H型高血壓[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011，31(10b)：737-738.

3 蘇定馮，繆朝玉.心血管藥理學(xué)[M].2版.北京：科學(xué)出版社，2010：200-214.

4 Clarke MC,Littlewood TD,Figg N,et al.Chronic apoptosis of vascular smoothmuscle cells accelerates atherosclerosis and promotes calcification and medial degeneration[J].Circ Res,2008,102(12):1529-1538.

5 王立新,何青芳,俞敏.同型半胱氨酸與高血壓的相關(guān)性研究[J].中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2008，9(5)：416-417.

6 霍勇，徐希平.依靠我國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更加安全有效預(yù)防腦卒中[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志電子版，2011，3(3)：4-9.

7 鞠洪艷，趙建國.同型半胱氨酸的臨床研究進展[J].中國醫(yī)療前沿，2010，5(20)：25-26.

8 程絲，馮娟，王憲.高同型半胱氨酸血癥治療研究進展[J].生理科學(xué)進展，2011，42(5)：329-334.

9 Anthony SW.Homocyseine and cardiovascular disease:a review of the evidence[J].Diabetes & Vascular Disease Research,2007,4(2)：143-149.

10 Wald DS,Morris JK,Wald NJ.Reconciling the evidence on serum homocysteine and ischaemic heart disease：a meta-analysis[J].PLoS One,2011,6(2):e16473.

11 宮海東.高同型半胱氨酸與腦血管病相關(guān)性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(5)：795.

12 王寧，余振球，周子杰.原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(4)：1263.

13 Loscalzo J.Homocysteine trials-clear outcomes for complex reasons[J].N Engl J Med,2006,354(15):1629-1632.