濾泡輔助性T細(xì)胞與自身免疫性疾?、?/h1>
2013-01-25 04:25文延斌陽柏鳳周文斌中南大學(xué)湘雅醫(yī)院長沙410008
中國免疫學(xué)雜志 2013年11期
文延斌 陽柏鳳 周文斌 李 靜 (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，長沙410008)
B細(xì)胞產(chǎn)生經(jīng)過了類別轉(zhuǎn)換的高親和力抗體對于人體的抗感染免疫和建立長期的體液免疫應(yīng)答至關(guān)重要。但是輔助性T細(xì)胞(Th)輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的具體機(jī)制卻一直懸而未決，“輔助性T細(xì)胞”的本質(zhì)迄今尚未闡明。由于Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、增殖、抗體產(chǎn)生和Ig的類別轉(zhuǎn)換，所以一度被認(rèn)為是輔助B細(xì)胞的主要T細(xì)胞亞群[1]。2000年，Schaerli等[2]報(bào)道了一種定位于淋巴濾泡、具有輔助B細(xì)胞功能的T細(xì)胞亞群，稱為濾泡輔助性T細(xì)胞(Follicular helper T cell，Tfh)。
Tfh的表型為CXCR5+CD40L+ICOS+并且表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6，具有定位和遷移(Tfh存在于B細(xì)胞濾泡)及輔助B細(xì)胞的功能。Tfh產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-21在Tfh功能中處于核心地位，通過與其受體IL-21R結(jié)合，可有效地刺激B細(xì)胞分化成抗體形成細(xì)胞。由于Tfh細(xì)胞在體液免疫應(yīng)答過程中的特殊地位，其數(shù)量的增多或減少與某些自身免疫性疾病有密切關(guān)系。本文主要對Tfh細(xì)胞表面標(biāo)記物、功能及與自身免疫性疾病的關(guān)系做一綜述。
1 濾泡輔助性T細(xì)胞的標(biāo)志物、功能特征及異質(zhì)性
目前對在濾泡外區(qū)域輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞是否屬于Tfh細(xì)胞體系尚未達(dá)成共識，而且Th細(xì)胞發(fā)育成Tfh細(xì)胞的過程也沒有明確解釋[3]。Tfh細(xì)胞的表面標(biāo)記物主要有 CXCR5、PD-1、ICOS、CD40L等，它們對Tfh細(xì)胞的遷移、定位、分化、發(fā)育起重要的輔助作用[4]。這些標(biāo)記物的異常表達(dá)可能成為診斷與治療某些臨床疾病的靶位點(diǎn)。
1.1 CXCR5 目前認(rèn)為，CXCR5只在Tfh細(xì)胞持續(xù)表達(dá)，也可一過性的表達(dá)于活化的T細(xì)胞，而與之相結(jié)合的趨化因子配體CXCL13則由淋巴濾泡基質(zhì)細(xì)胞分泌，其中包括樹突狀細(xì)胞。Tfh細(xì)胞通過CXCR5在CXCL13的趨化作用下募集至淋巴濾泡生發(fā)中心(Germinal center，GC)，并在Tfh細(xì)胞膜表面表達(dá)ICOS和CD40L，分別與B細(xì)胞上的相關(guān)分子結(jié)合而相互作用，故CXCR5的表達(dá)發(fā)生在Tfh細(xì)胞增殖分化之前，而初始T細(xì)胞和完全極化的T細(xì)胞(如Th1和Th2)不表達(dá)CXCR5。因此，CXCR5成為Tfh細(xì)胞遷移、定位的重要轉(zhuǎn)運(yùn)分子，也是Tfh細(xì)胞重要的表面標(biāo)志物[4]。
1.2 ICOS ICOS作為誘導(dǎo)性協(xié)同刺激分子，是CD28家族的一員，該分子僅在激活的T細(xì)胞膜表面高表達(dá)。Tfh細(xì)胞表達(dá)的ICOS與B細(xì)胞上的ICOS配體(ICOSL)相互作用，傳遞協(xié)同刺激(陽性)信號，不僅對Tfh細(xì)胞的產(chǎn)生和存活，而且對IL-21的表達(dá)、生發(fā)中心的形成和特異性抗體的產(chǎn)生都發(fā)揮重要的作用[5]。若ICOS基因突變，Tfh細(xì)胞生成缺陷，導(dǎo)致體液免疫功能下降。
1.3 Bcl-6 B細(xì)胞淋巴瘤-6(B-cell lymphoma 6，Bcl-6)編碼一種包含鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白，其功能是序列特異性的轉(zhuǎn)錄抑制子。人類濾泡細(xì)胞亞群的研究顯示，生發(fā)中心B細(xì)胞和Tfh細(xì)胞都表達(dá)Bcl-6。但以CXCR5hiPD-1hiTfh細(xì)胞表達(dá)的Bcl-6為最多[6]。Tfh細(xì)胞中Bcl-6的表達(dá)對CXCR5的表達(dá)、遷移至淋巴濾泡和生發(fā)中心的形成必不可少，缺乏Bcl-6的T細(xì)胞無法形成生發(fā)中心，也無法分化成為Tfh細(xì)胞[7，8]。相反，Bcl-6的過表達(dá)在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均能導(dǎo)致 Tfh細(xì)胞中 CXCR5、CXCR4、PD-1、ICOS、IL-21R和IL-6R等標(biāo)記物的上調(diào)及CCR7的下調(diào)，并驅(qū)動Tfh細(xì)胞的分化。因此，Bcl-6是CD4+T細(xì)胞分化成為Tfh細(xì)胞的必要充分條件[7-9]。
但是之前我們對在濾泡外抗體應(yīng)答生理過程中Bcl-6是否必需所知較少，而在此過程中生成的未經(jīng)突變的漿細(xì)胞對于早期抵抗微生物感染相當(dāng)重要。新近在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，若T細(xì)胞中Bcl-6表達(dá)缺失，則T細(xì)胞依賴性的濾泡外體液免疫應(yīng)答顯著減弱。T細(xì)胞受抗原刺激后，Bcl-6(+)T細(xì)胞在生發(fā)中心形成之前就很快地出現(xiàn)在T-B邊緣區(qū)，并表達(dá)少量PD-1，這種細(xì)胞出現(xiàn)在生發(fā)中心的Bcl-6(+)PD-1(hi)T細(xì)胞之前，并且產(chǎn)生的IL-21可在早期促進(jìn)淋巴濾泡內(nèi)外的抗體應(yīng)答。說明Bcl-6(+)T細(xì)胞在B細(xì)胞受抗原刺激形成濾泡外抗體應(yīng)答的過程中必不可少[9]。
1.4 IL-21 IL-21主要由活化的CD4+T輔助細(xì)胞(主要指Tfh、Th17)通過自分泌的方式產(chǎn)生，此外也可由NKT細(xì)胞產(chǎn)生[10]。而其受體IL-21R表達(dá)在多種免疫細(xì)胞上(所有的B、Tm、Th17、NK和樹突狀細(xì)胞等)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-21對淋巴細(xì)胞的活化、存活和分化中起核心作用，可以誘導(dǎo)Tfh的分化進(jìn)而促進(jìn)Tfh表面CXCR5的表達(dá)，使其向淋巴小結(jié)和生發(fā)中心遷移，并在那里與B細(xì)胞相互作用，還可以誘導(dǎo)Tfh表達(dá)ICOS，發(fā)揮Tfh輔助B細(xì)胞的功能，同時(shí)也可以通過TCR促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，因此IL-21在T細(xì)胞的分化中起著基礎(chǔ)作用[11]。
IL-21信號的缺失深刻地影響了B細(xì)胞對蛋白抗原的免疫應(yīng)答，可減少骨髓和脾中的漿細(xì)胞形成和生發(fā)中心的維持，并影響其增殖、分化和親和力成熟[12]。最近 Luthje 等[13]將綠色熒光蛋白(Green fluorescent protein，GFP)編碼序列導(dǎo)入IL-21所在區(qū)域，構(gòu)建了具有表達(dá)IL-21-GFP的 CD4(+)CXCR5(+)PD-1(+)Tfh細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠。從而發(fā)現(xiàn)IL-21-GFP(+)Tfh細(xì)胞不但能夠共表達(dá)多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ(IFN-γ)、IL-2 和 IL-4，而且具有可增殖和可塑性，可分化為可轉(zhuǎn)換的記憶性T細(xì)胞。證明了Tfh細(xì)胞并非人們一度所認(rèn)為的終末分化細(xì)胞，而是保持可塑性，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌o助性T細(xì)胞亞型及非淋巴組織。另外Eto等[14]通過基因敲除小鼠模型進(jìn)一步論證了IL-21的作用，IL-6和IL-21的共同缺失能導(dǎo)致Tfh細(xì)胞分化及Bcl-6的表達(dá)減少，而且在抗病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染的體液免疫應(yīng)答中，循環(huán)血中的抗病毒IgG減少了90%。而單獨(dú)缺失IL-21時(shí)生發(fā)中心的形成減少，單獨(dú)缺乏IL-6時(shí)則不影響生發(fā)中心的形成。二者聯(lián)合缺失時(shí)對生發(fā)中心B細(xì)胞的演化并沒有顯示出對協(xié)同作用。在體外研究時(shí)卻發(fā)現(xiàn)，IL-21的產(chǎn)生與Bcl-6或者CXCR5的高表達(dá)并無聯(lián)系。在缺乏IL-6時(shí)刺激純化的初始CD4 T細(xì)胞TCR也不會出現(xiàn)Tfh細(xì)胞的分化。這些結(jié)果顯示Tfh細(xì)胞形成的最佳條件需要IL-6和IL-21，而且單獨(dú)的細(xì)胞因子本身并不足以實(shí)現(xiàn)Tfh細(xì)胞的分化。
1.5 SAP 信號淋巴細(xì)胞活化分子相關(guān)蛋白(SAP)最近被視為控制T-B細(xì)胞相互作用及生發(fā)中心形成的一個(gè)關(guān)鍵分子[15]。它能與信號淋巴細(xì)胞活化分子(SLAM)結(jié)合并調(diào)節(jié)TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及Th2細(xì)胞的分化[16]。SAP表達(dá)缺陷的 T細(xì)胞無法有效地遷移并定位至生發(fā)中心，而且不能與B細(xì)胞形成穩(wěn)定的相互作用[17]，并且T細(xì)胞中SAP的表達(dá)在T-B細(xì)胞相互作用的晚期階段十分關(guān)鍵[18]。三個(gè)獨(dú)立的小組分別報(bào)道了在SAP表達(dá)缺陷的小鼠中Tfh細(xì)胞的形成減少[19-21]?？偠灾@些研究均強(qiáng)調(diào)了SAP在Tfh前體細(xì)胞終末分化為Tfh細(xì)胞的過程中發(fā)揮了重要作用。
1.6 Tfh亞型 一般認(rèn)為Tfh細(xì)胞系可以通過其獨(dú)特功能、靶細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)及產(chǎn)生的細(xì)胞因子與其他T細(xì)胞亞型相鑒別。但是對于能在濾泡外輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞是否歸屬于Tfh這個(gè)問題，至今仍未形成共識[3]。Tfh或者Tfh-定型細(xì)胞是否能輔助生發(fā)中心外的B細(xì)胞尚不清楚。Bentebibel等[22]新近在人類扁桃體中鑒定了一種之前未明確定義的CXCR5loICOSloCD4+T細(xì)胞，它不但比生發(fā)中心的活化CXCR5hiICOShiTfh細(xì)胞分泌更多的IL-21和IL-10，而且更有效地介導(dǎo)初始B細(xì)胞的增殖活化。但是，這種亞型不能輔助生發(fā)中心B細(xì)胞，因?yàn)槠淇梢酝ㄟ^FAS/FAS-ligand的相互作用，而介導(dǎo)生發(fā)中心B細(xì)胞凋亡。這提示人扁桃體CXCR5loICOSloCD4+T細(xì)胞代表了一種能輔助生發(fā)中心外的初始及效應(yīng)B細(xì)胞的定向分化Tfh細(xì)胞品系。越來越多的證據(jù)表明，在對外來蛋白質(zhì)抗原的生發(fā)中心外應(yīng)答過程中，T細(xì)胞與初始B細(xì)胞關(guān)系十分密切[23]。并且在自身免疫性疾病的小鼠模型中，CXCR5lowCXCR4highICOShighT細(xì)胞以及所表達(dá)的ICOS和IL-21與自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生有關(guān)[24]。
2 Tfh與自身免疫病
基于Tfh細(xì)胞的生物學(xué)特性，其功能缺陷或者亢進(jìn)必將導(dǎo)致紊亂的免疫狀態(tài)，Tfh細(xì)胞及相關(guān)分子的缺陷會導(dǎo)致正常的B細(xì)胞反應(yīng)不能完成。產(chǎn)生體液免疫缺陷。相反，Tfh功能亢進(jìn)也會導(dǎo)致病態(tài)的自身免疫反應(yīng)，介導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。許多自身免疫病的非淋巴組織中都會形成的異位生發(fā)中心?？赡軈⑴c疾病的發(fā)生。由于Tfh細(xì)胞在生發(fā)中心的形成中起重要作用，因而Tfh細(xì)胞可能與眾多自身免疫病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，目前關(guān)于人自身免疫病中Tfh細(xì)胞的作用及機(jī)制方面的研究還不多，積極尋找Tfh細(xì)胞與自身免疫病的聯(lián)系有助于疾病的治療。
2.1 Tfh與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)RA的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，研究CIA模型發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞是關(guān)節(jié)損傷的最終效應(yīng)細(xì)胞，其關(guān)節(jié)滑膜炎的可能機(jī)制是關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)T輔助細(xì)胞的激活和巨噬細(xì)胞的侵潤，使Tfh產(chǎn)生過多，刺激膜表面分子CXCR5、ICOS、CD40L及細(xì)胞因子IL-21的異常表達(dá)，激活B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，進(jìn)而分泌大量高親和力抗體，可能引起免疫耐受或誘發(fā)炎癥反應(yīng)[25]。Ma等[26]首次報(bào)道在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的外周血中，CD4+CXCR5+ICOShighTfh細(xì)胞數(shù)量與健康對照組比較有十分顯著的增加，而且與抗CCP抗體的升高水平密切相關(guān)。加之Bcl-6 mRNA的表達(dá)及血漿IL-21濃度均上升，這些均提示Tfh細(xì)胞在RA發(fā)病過程密切相關(guān)。此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的循環(huán)Tfh細(xì)胞表達(dá)的免疫球蛋白超家族受體CD200顯著增加，提示CD200/CD200R信號旁路可以作為潛在的治療靶點(diǎn)[27]。
2.2 Tfh與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的慢性炎癥性的自身免疫性疾病。生發(fā)中心的B細(xì)胞在經(jīng)歷了體細(xì)胞高頻突變和類別轉(zhuǎn)換后，能生成高親和力的自身反應(yīng)性抗體，從而導(dǎo)致多個(gè)靶器官的炎性損傷，而對于B細(xì)胞形成生發(fā)中心及隨后的長壽命漿細(xì)胞的分化，Tfh細(xì)胞都起著關(guān)鍵的作用。目前越來越多的證據(jù)表明，Tfh細(xì)胞對于SLE患者病理性自身抗體的過度產(chǎn)生相當(dāng)關(guān)鍵[28]。Simpson 等[29]利用 sanroque 的狼瘡小鼠模型證明Tfh細(xì)胞的產(chǎn)生與生發(fā)中心的形成是正相關(guān)關(guān)系，并且可以促進(jìn)高親和力抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而損傷靶器官，同時(shí)發(fā)現(xiàn)46例SLE患者的Tfh細(xì)胞生物標(biāo)記CXCR5、ICOS及CD40L等表達(dá)均高于正常對照組，而且這種增高與疾病的時(shí)間、疾病的活動或治療無關(guān)，僅與疾病的種類、自身抗體及靶器官損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。在SLE患者中的發(fā)現(xiàn)與sanroque小鼠的自身免疫機(jī)制相一致，因而可以把Tfh細(xì)胞的效應(yīng)分子作為部分SLE患者的可能治療靶點(diǎn)。Terrier[30]等通過對比系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康對照組外周血中各種細(xì)胞亞型的變化發(fā)現(xiàn)，IL-21與外周血中T細(xì)胞和B細(xì)胞亞型的改變有密切關(guān)系，而以IL-21作為靶點(diǎn)可以給這種改變提供有益的效果，因此具有一定的治療前景。除了IL-21，趨化因子CXCL13也可能與SLE患者的Tfh細(xì)胞功能有密切聯(lián)系，并且也可能作為SLE的潛在疾病標(biāo)志。CXCL13在SLE患者的血漿濃度比健康對照者顯著增高(P＜0.000 1)，而且CXCL13的濃度與SLE患者的SLEDAI評分有顯著的正相關(guān)[31]。
2.3 其他自身免疫性疾病 除了上述兩大類疾病與Tfh有較強(qiáng)的相關(guān)性以外，還有很多的自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制與Tfh細(xì)胞有關(guān)，如系統(tǒng)性硬化癥[32]等，可能的機(jī)制是機(jī)體的各種抗原在Tfh細(xì)胞的輔助下，刺激高親和力B細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞或漿細(xì)胞，產(chǎn)生過量的自身抗體，誘發(fā)自身體液免疫應(yīng)答，同時(shí)Tfh也可以促進(jìn)GC的發(fā)育，加速自身免疫病的疾病進(jìn)展。新近Liu[33]等通過導(dǎo)入IL-21 siRNA慢病毒在下頜下腺局部抑制IL-21，從而延緩了NOD小鼠干燥綜合征的進(jìn)展，這說明主要由Tfh細(xì)胞產(chǎn)生的IL-21在干燥綜合征患者的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。同樣，過度產(chǎn)生的IL-21在克羅恩病的黏膜炎癥過程中也有類似的致病作用[34，35]。
3 小結(jié)
綜上所述，Tfh細(xì)胞作為Th細(xì)胞的一種亞型，它有獨(dú)特的表面標(biāo)志和功能特點(diǎn)，并且在人體的體液免疫應(yīng)答過程中起了關(guān)鍵性的作用。盡管目前對Tfh細(xì)胞的性質(zhì)特點(diǎn)有了越來越深入的了解。但是仍有許多問題有待深入探討:如目前關(guān)于Tfh細(xì)胞的起源和分型尚存有較大爭議;對Tfh細(xì)胞的發(fā)育和功能還需要進(jìn)一步進(jìn)行周密全面的評估，如轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)節(jié)，尤其是關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6的分子機(jī)制;對于調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞型的可塑性和功能的精確微環(huán)境刺激因子仍需更深入的研究。
Tfh細(xì)胞除了與自身免疫性疾病密切相關(guān)外，免疫缺陷病、惡性腫瘤等免疫失調(diào)的疾病都與Tfh細(xì)胞數(shù)量或功能異常有聯(lián)系，將該細(xì)胞的相關(guān)分子作為靶點(diǎn)為免疫性疾病的治療提供了良好的前景。如中和患者體內(nèi)多余的IL-21可能會通過降低生發(fā)中心和自身抗體形成來降低疾病活動度，也可以阻斷IL-21的過量產(chǎn)生降低過強(qiáng)的體液免疫應(yīng)答來改善某些疾病的進(jìn)展[30]。深入了解Tfh細(xì)胞的起源和作用機(jī)制也可以為設(shè)計(jì)疫苗提供新的途徑。
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文延斌 陽柏鳳 周文斌 李 靜 (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，長沙410008)
B細(xì)胞產(chǎn)生經(jīng)過了類別轉(zhuǎn)換的高親和力抗體對于人體的抗感染免疫和建立長期的體液免疫應(yīng)答至關(guān)重要。但是輔助性T細(xì)胞(Th)輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的具體機(jī)制卻一直懸而未決，“輔助性T細(xì)胞”的本質(zhì)迄今尚未闡明。由于Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)B細(xì)胞活化、增殖、抗體產(chǎn)生和Ig的類別轉(zhuǎn)換，所以一度被認(rèn)為是輔助B細(xì)胞的主要T細(xì)胞亞群[1]。2000年，Schaerli等[2]報(bào)道了一種定位于淋巴濾泡、具有輔助B細(xì)胞功能的T細(xì)胞亞群，稱為濾泡輔助性T細(xì)胞(Follicular helper T cell，Tfh)。
Tfh的表型為CXCR5+CD40L+ICOS+并且表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6，具有定位和遷移(Tfh存在于B細(xì)胞濾泡)及輔助B細(xì)胞的功能。Tfh產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-21在Tfh功能中處于核心地位，通過與其受體IL-21R結(jié)合，可有效地刺激B細(xì)胞分化成抗體形成細(xì)胞。由于Tfh細(xì)胞在體液免疫應(yīng)答過程中的特殊地位，其數(shù)量的增多或減少與某些自身免疫性疾病有密切關(guān)系。本文主要對Tfh細(xì)胞表面標(biāo)記物、功能及與自身免疫性疾病的關(guān)系做一綜述。
1 濾泡輔助性T細(xì)胞的標(biāo)志物、功能特征及異質(zhì)性
目前對在濾泡外區(qū)域輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞是否屬于Tfh細(xì)胞體系尚未達(dá)成共識，而且Th細(xì)胞發(fā)育成Tfh細(xì)胞的過程也沒有明確解釋[3]。Tfh細(xì)胞的表面標(biāo)記物主要有 CXCR5、PD-1、ICOS、CD40L等，它們對Tfh細(xì)胞的遷移、定位、分化、發(fā)育起重要的輔助作用[4]。這些標(biāo)記物的異常表達(dá)可能成為診斷與治療某些臨床疾病的靶位點(diǎn)。
1.1 CXCR5 目前認(rèn)為，CXCR5只在Tfh細(xì)胞持續(xù)表達(dá)，也可一過性的表達(dá)于活化的T細(xì)胞，而與之相結(jié)合的趨化因子配體CXCL13則由淋巴濾泡基質(zhì)細(xì)胞分泌，其中包括樹突狀細(xì)胞。Tfh細(xì)胞通過CXCR5在CXCL13的趨化作用下募集至淋巴濾泡生發(fā)中心(Germinal center，GC)，并在Tfh細(xì)胞膜表面表達(dá)ICOS和CD40L，分別與B細(xì)胞上的相關(guān)分子結(jié)合而相互作用，故CXCR5的表達(dá)發(fā)生在Tfh細(xì)胞增殖分化之前，而初始T細(xì)胞和完全極化的T細(xì)胞(如Th1和Th2)不表達(dá)CXCR5。因此，CXCR5成為Tfh細(xì)胞遷移、定位的重要轉(zhuǎn)運(yùn)分子，也是Tfh細(xì)胞重要的表面標(biāo)志物[4]。
1.2 ICOS ICOS作為誘導(dǎo)性協(xié)同刺激分子，是CD28家族的一員，該分子僅在激活的T細(xì)胞膜表面高表達(dá)。Tfh細(xì)胞表達(dá)的ICOS與B細(xì)胞上的ICOS配體(ICOSL)相互作用，傳遞協(xié)同刺激(陽性)信號，不僅對Tfh細(xì)胞的產(chǎn)生和存活，而且對IL-21的表達(dá)、生發(fā)中心的形成和特異性抗體的產(chǎn)生都發(fā)揮重要的作用[5]。若ICOS基因突變，Tfh細(xì)胞生成缺陷，導(dǎo)致體液免疫功能下降。
1.3 Bcl-6 B細(xì)胞淋巴瘤-6(B-cell lymphoma 6，Bcl-6)編碼一種包含鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白，其功能是序列特異性的轉(zhuǎn)錄抑制子。人類濾泡細(xì)胞亞群的研究顯示，生發(fā)中心B細(xì)胞和Tfh細(xì)胞都表達(dá)Bcl-6。但以CXCR5hiPD-1hiTfh細(xì)胞表達(dá)的Bcl-6為最多[6]。Tfh細(xì)胞中Bcl-6的表達(dá)對CXCR5的表達(dá)、遷移至淋巴濾泡和生發(fā)中心的形成必不可少，缺乏Bcl-6的T細(xì)胞無法形成生發(fā)中心，也無法分化成為Tfh細(xì)胞[7，8]。相反，Bcl-6的過表達(dá)在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均能導(dǎo)致 Tfh細(xì)胞中 CXCR5、CXCR4、PD-1、ICOS、IL-21R和IL-6R等標(biāo)記物的上調(diào)及CCR7的下調(diào)，并驅(qū)動Tfh細(xì)胞的分化。因此，Bcl-6是CD4+T細(xì)胞分化成為Tfh細(xì)胞的必要充分條件[7-9]。
但是之前我們對在濾泡外抗體應(yīng)答生理過程中Bcl-6是否必需所知較少，而在此過程中生成的未經(jīng)突變的漿細(xì)胞對于早期抵抗微生物感染相當(dāng)重要。新近在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，若T細(xì)胞中Bcl-6表達(dá)缺失，則T細(xì)胞依賴性的濾泡外體液免疫應(yīng)答顯著減弱。T細(xì)胞受抗原刺激后，Bcl-6(+)T細(xì)胞在生發(fā)中心形成之前就很快地出現(xiàn)在T-B邊緣區(qū)，并表達(dá)少量PD-1，這種細(xì)胞出現(xiàn)在生發(fā)中心的Bcl-6(+)PD-1(hi)T細(xì)胞之前，并且產(chǎn)生的IL-21可在早期促進(jìn)淋巴濾泡內(nèi)外的抗體應(yīng)答。說明Bcl-6(+)T細(xì)胞在B細(xì)胞受抗原刺激形成濾泡外抗體應(yīng)答的過程中必不可少[9]。
1.4 IL-21 IL-21主要由活化的CD4+T輔助細(xì)胞(主要指Tfh、Th17)通過自分泌的方式產(chǎn)生，此外也可由NKT細(xì)胞產(chǎn)生[10]。而其受體IL-21R表達(dá)在多種免疫細(xì)胞上(所有的B、Tm、Th17、NK和樹突狀細(xì)胞等)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-21對淋巴細(xì)胞的活化、存活和分化中起核心作用，可以誘導(dǎo)Tfh的分化進(jìn)而促進(jìn)Tfh表面CXCR5的表達(dá)，使其向淋巴小結(jié)和生發(fā)中心遷移，并在那里與B細(xì)胞相互作用，還可以誘導(dǎo)Tfh表達(dá)ICOS，發(fā)揮Tfh輔助B細(xì)胞的功能，同時(shí)也可以通過TCR促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖，因此IL-21在T細(xì)胞的分化中起著基礎(chǔ)作用[11]。
IL-21信號的缺失深刻地影響了B細(xì)胞對蛋白抗原的免疫應(yīng)答，可減少骨髓和脾中的漿細(xì)胞形成和生發(fā)中心的維持，并影響其增殖、分化和親和力成熟[12]。最近 Luthje 等[13]將綠色熒光蛋白(Green fluorescent protein，GFP)編碼序列導(dǎo)入IL-21所在區(qū)域，構(gòu)建了具有表達(dá)IL-21-GFP的 CD4(+)CXCR5(+)PD-1(+)Tfh細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠。從而發(fā)現(xiàn)IL-21-GFP(+)Tfh細(xì)胞不但能夠共表達(dá)多種細(xì)胞因子，如干擾素-γ(IFN-γ)、IL-2 和 IL-4，而且具有可增殖和可塑性，可分化為可轉(zhuǎn)換的記憶性T細(xì)胞。證明了Tfh細(xì)胞并非人們一度所認(rèn)為的終末分化細(xì)胞，而是保持可塑性，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌o助性T細(xì)胞亞型及非淋巴組織。另外Eto等[14]通過基因敲除小鼠模型進(jìn)一步論證了IL-21的作用，IL-6和IL-21的共同缺失能導(dǎo)致Tfh細(xì)胞分化及Bcl-6的表達(dá)減少，而且在抗病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV)感染的體液免疫應(yīng)答中，循環(huán)血中的抗病毒IgG減少了90%。而單獨(dú)缺失IL-21時(shí)生發(fā)中心的形成減少，單獨(dú)缺乏IL-6時(shí)則不影響生發(fā)中心的形成。二者聯(lián)合缺失時(shí)對生發(fā)中心B細(xì)胞的演化并沒有顯示出對協(xié)同作用。在體外研究時(shí)卻發(fā)現(xiàn)，IL-21的產(chǎn)生與Bcl-6或者CXCR5的高表達(dá)并無聯(lián)系。在缺乏IL-6時(shí)刺激純化的初始CD4 T細(xì)胞TCR也不會出現(xiàn)Tfh細(xì)胞的分化。這些結(jié)果顯示Tfh細(xì)胞形成的最佳條件需要IL-6和IL-21，而且單獨(dú)的細(xì)胞因子本身并不足以實(shí)現(xiàn)Tfh細(xì)胞的分化。
1.5 SAP 信號淋巴細(xì)胞活化分子相關(guān)蛋白(SAP)最近被視為控制T-B細(xì)胞相互作用及生發(fā)中心形成的一個(gè)關(guān)鍵分子[15]。它能與信號淋巴細(xì)胞活化分子(SLAM)結(jié)合并調(diào)節(jié)TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及Th2細(xì)胞的分化[16]。SAP表達(dá)缺陷的 T細(xì)胞無法有效地遷移并定位至生發(fā)中心，而且不能與B細(xì)胞形成穩(wěn)定的相互作用[17]，并且T細(xì)胞中SAP的表達(dá)在T-B細(xì)胞相互作用的晚期階段十分關(guān)鍵[18]。三個(gè)獨(dú)立的小組分別報(bào)道了在SAP表達(dá)缺陷的小鼠中Tfh細(xì)胞的形成減少[19-21]?？偠灾@些研究均強(qiáng)調(diào)了SAP在Tfh前體細(xì)胞終末分化為Tfh細(xì)胞的過程中發(fā)揮了重要作用。
1.6 Tfh亞型 一般認(rèn)為Tfh細(xì)胞系可以通過其獨(dú)特功能、靶細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)及產(chǎn)生的細(xì)胞因子與其他T細(xì)胞亞型相鑒別。但是對于能在濾泡外輔助B細(xì)胞的T細(xì)胞是否歸屬于Tfh這個(gè)問題，至今仍未形成共識[3]。Tfh或者Tfh-定型細(xì)胞是否能輔助生發(fā)中心外的B細(xì)胞尚不清楚。Bentebibel等[22]新近在人類扁桃體中鑒定了一種之前未明確定義的CXCR5loICOSloCD4+T細(xì)胞，它不但比生發(fā)中心的活化CXCR5hiICOShiTfh細(xì)胞分泌更多的IL-21和IL-10，而且更有效地介導(dǎo)初始B細(xì)胞的增殖活化。但是，這種亞型不能輔助生發(fā)中心B細(xì)胞，因?yàn)槠淇梢酝ㄟ^FAS/FAS-ligand的相互作用，而介導(dǎo)生發(fā)中心B細(xì)胞凋亡。這提示人扁桃體CXCR5loICOSloCD4+T細(xì)胞代表了一種能輔助生發(fā)中心外的初始及效應(yīng)B細(xì)胞的定向分化Tfh細(xì)胞品系。越來越多的證據(jù)表明，在對外來蛋白質(zhì)抗原的生發(fā)中心外應(yīng)答過程中，T細(xì)胞與初始B細(xì)胞關(guān)系十分密切[23]。并且在自身免疫性疾病的小鼠模型中，CXCR5lowCXCR4highICOShighT細(xì)胞以及所表達(dá)的ICOS和IL-21與自身反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生有關(guān)[24]。
2 Tfh與自身免疫病
基于Tfh細(xì)胞的生物學(xué)特性，其功能缺陷或者亢進(jìn)必將導(dǎo)致紊亂的免疫狀態(tài)，Tfh細(xì)胞及相關(guān)分子的缺陷會導(dǎo)致正常的B細(xì)胞反應(yīng)不能完成。產(chǎn)生體液免疫缺陷。相反，Tfh功能亢進(jìn)也會導(dǎo)致病態(tài)的自身免疫反應(yīng)，介導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。許多自身免疫病的非淋巴組織中都會形成的異位生發(fā)中心?？赡軈⑴c疾病的發(fā)生。由于Tfh細(xì)胞在生發(fā)中心的形成中起重要作用，因而Tfh細(xì)胞可能與眾多自身免疫病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，目前關(guān)于人自身免疫病中Tfh細(xì)胞的作用及機(jī)制方面的研究還不多，積極尋找Tfh細(xì)胞與自身免疫病的聯(lián)系有助于疾病的治療。
2.1 Tfh與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)RA的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，研究CIA模型發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞是關(guān)節(jié)損傷的最終效應(yīng)細(xì)胞，其關(guān)節(jié)滑膜炎的可能機(jī)制是關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)T輔助細(xì)胞的激活和巨噬細(xì)胞的侵潤，使Tfh產(chǎn)生過多，刺激膜表面分子CXCR5、ICOS、CD40L及細(xì)胞因子IL-21的異常表達(dá)，激活B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，進(jìn)而分泌大量高親和力抗體，可能引起免疫耐受或誘發(fā)炎癥反應(yīng)[25]。Ma等[26]首次報(bào)道在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的外周血中，CD4+CXCR5+ICOShighTfh細(xì)胞數(shù)量與健康對照組比較有十分顯著的增加，而且與抗CCP抗體的升高水平密切相關(guān)。加之Bcl-6 mRNA的表達(dá)及血漿IL-21濃度均上升，這些均提示Tfh細(xì)胞在RA發(fā)病過程密切相關(guān)。此外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的循環(huán)Tfh細(xì)胞表達(dá)的免疫球蛋白超家族受體CD200顯著增加，提示CD200/CD200R信號旁路可以作為潛在的治療靶點(diǎn)[27]。
2.2 Tfh與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的慢性炎癥性的自身免疫性疾病。生發(fā)中心的B細(xì)胞在經(jīng)歷了體細(xì)胞高頻突變和類別轉(zhuǎn)換后，能生成高親和力的自身反應(yīng)性抗體，從而導(dǎo)致多個(gè)靶器官的炎性損傷，而對于B細(xì)胞形成生發(fā)中心及隨后的長壽命漿細(xì)胞的分化，Tfh細(xì)胞都起著關(guān)鍵的作用。目前越來越多的證據(jù)表明，Tfh細(xì)胞對于SLE患者病理性自身抗體的過度產(chǎn)生相當(dāng)關(guān)鍵[28]。Simpson 等[29]利用 sanroque 的狼瘡小鼠模型證明Tfh細(xì)胞的產(chǎn)生與生發(fā)中心的形成是正相關(guān)關(guān)系，并且可以促進(jìn)高親和力抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而損傷靶器官，同時(shí)發(fā)現(xiàn)46例SLE患者的Tfh細(xì)胞生物標(biāo)記CXCR5、ICOS及CD40L等表達(dá)均高于正常對照組，而且這種增高與疾病的時(shí)間、疾病的活動或治療無關(guān)，僅與疾病的種類、自身抗體及靶器官損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。在SLE患者中的發(fā)現(xiàn)與sanroque小鼠的自身免疫機(jī)制相一致，因而可以把Tfh細(xì)胞的效應(yīng)分子作為部分SLE患者的可能治療靶點(diǎn)。Terrier[30]等通過對比系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康對照組外周血中各種細(xì)胞亞型的變化發(fā)現(xiàn)，IL-21與外周血中T細(xì)胞和B細(xì)胞亞型的改變有密切關(guān)系，而以IL-21作為靶點(diǎn)可以給這種改變提供有益的效果，因此具有一定的治療前景。除了IL-21，趨化因子CXCL13也可能與SLE患者的Tfh細(xì)胞功能有密切聯(lián)系，并且也可能作為SLE的潛在疾病標(biāo)志。CXCL13在SLE患者的血漿濃度比健康對照者顯著增高(P＜0.000 1)，而且CXCL13的濃度與SLE患者的SLEDAI評分有顯著的正相關(guān)[31]。
2.3 其他自身免疫性疾病 除了上述兩大類疾病與Tfh有較強(qiáng)的相關(guān)性以外，還有很多的自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制與Tfh細(xì)胞有關(guān)，如系統(tǒng)性硬化癥[32]等，可能的機(jī)制是機(jī)體的各種抗原在Tfh細(xì)胞的輔助下，刺激高親和力B細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞或漿細(xì)胞，產(chǎn)生過量的自身抗體，誘發(fā)自身體液免疫應(yīng)答，同時(shí)Tfh也可以促進(jìn)GC的發(fā)育，加速自身免疫病的疾病進(jìn)展。新近Liu[33]等通過導(dǎo)入IL-21 siRNA慢病毒在下頜下腺局部抑制IL-21，從而延緩了NOD小鼠干燥綜合征的進(jìn)展，這說明主要由Tfh細(xì)胞產(chǎn)生的IL-21在干燥綜合征患者的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。同樣，過度產(chǎn)生的IL-21在克羅恩病的黏膜炎癥過程中也有類似的致病作用[34，35]。
3 小結(jié)
綜上所述，Tfh細(xì)胞作為Th細(xì)胞的一種亞型，它有獨(dú)特的表面標(biāo)志和功能特點(diǎn)，并且在人體的體液免疫應(yīng)答過程中起了關(guān)鍵性的作用。盡管目前對Tfh細(xì)胞的性質(zhì)特點(diǎn)有了越來越深入的了解。但是仍有許多問題有待深入探討:如目前關(guān)于Tfh細(xì)胞的起源和分型尚存有較大爭議;對Tfh細(xì)胞的發(fā)育和功能還需要進(jìn)一步進(jìn)行周密全面的評估，如轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)節(jié)，尤其是關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6的分子機(jī)制;對于調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞型的可塑性和功能的精確微環(huán)境刺激因子仍需更深入的研究。
Tfh細(xì)胞除了與自身免疫性疾病密切相關(guān)外，免疫缺陷病、惡性腫瘤等免疫失調(diào)的疾病都與Tfh細(xì)胞數(shù)量或功能異常有聯(lián)系，將該細(xì)胞的相關(guān)分子作為靶點(diǎn)為免疫性疾病的治療提供了良好的前景。如中和患者體內(nèi)多余的IL-21可能會通過降低生發(fā)中心和自身抗體形成來降低疾病活動度，也可以阻斷IL-21的過量產(chǎn)生降低過強(qiáng)的體液免疫應(yīng)答來改善某些疾病的進(jìn)展[30]。深入了解Tfh細(xì)胞的起源和作用機(jī)制也可以為設(shè)計(jì)疫苗提供新的途徑。
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