傅軍民 楊蘭平

廣西科技大學(xué)二附院，廣西 柳州 545006

復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展

傅軍民 楊蘭平

廣西科技大學(xué)二附院，廣西 柳州 545006

在腫瘤臨床研究方面，淋巴瘤是一種異質(zhì)性的疾病，淋巴瘤在臨床表現(xiàn)、分子生物學(xué)、治療的療效、病狀的轉(zhuǎn)歸都有較大的差異。本研究主要針對(duì)復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）治療進(jìn)展進(jìn)行探討與研究。就目前而言，復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤治療在生物學(xué)上不斷取得新的進(jìn)展，并且受到了世界衛(wèi)生組織新分類標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)可。在淋巴瘤治療新藥物的不斷研發(fā)和治療方案不斷改進(jìn)的過程中，對(duì)淋巴瘤患者的治愈率也有進(jìn)一步提高。由于淋巴瘤的異質(zhì)性，致使對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者的治療存在一定的多樣性以及復(fù)雜性，所以研究復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展對(duì)臨床醫(yī)學(xué)具有重要意義。

復(fù)發(fā)；非霍奇金淋巴瘤；治療進(jìn)展

非霍奇金淋巴瘤在臨床治療中，是屬于最常見的血液系統(tǒng)腫瘤。部分非霍奇金淋巴瘤患者發(fā)病隱匿，病程發(fā)展緩慢，預(yù)后較好的病癥為惰性淋巴瘤。此類患者初始標(biāo)準(zhǔn)治療緩解率較高，但易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后治療反應(yīng)率較低，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短。另一部分非霍奇金淋巴瘤患者的表現(xiàn)則為病程進(jìn)展較快，常見病癥為初始治療無(wú)效或緩解后早期復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。由于淋巴瘤具有異質(zhì)性特征，所以在具體臨床治療過程中，根據(jù)患者的具體病癥，從而制定合理的治療方案。

目前，不同類型的非霍奇金淋巴瘤的化學(xué)治療方案也不同，如彌漫大B細(xì)胞瘤的一線治療采用單克隆抗體聯(lián)合化療，效果明顯，主要是利妥昔單抗和劑量密度/劑量強(qiáng)度化療；外周T細(xì)胞淋巴瘤一線治療，主要臨床試驗(yàn)或CHOP或HyperCVAD與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替使用；濾泡性淋巴瘤的治療主要是利用早期濾泡性淋巴瘤（FL）標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，蒽環(huán)類等藥物對(duì)病情的緩解有一定的作用。非霍奇金淋巴瘤的免疫治療主要有干擾素、各種單克隆抗體及細(xì)胞因子等等，尤其是當(dāng)利妥昔單抗與化學(xué)治療相結(jié)合的時(shí)候，臨床治療應(yīng)用的效果會(huì)更好。

在非霍奇金淋巴瘤的治療方法中，其化學(xué)治療、免疫治療以及其他臨床治療等方法在臨床研究與應(yīng)用中都在不斷地改進(jìn)與完善。并且其治療效果還可以根據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）以及標(biāo)準(zhǔn)化治療評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)淋巴瘤治療的臨床研究結(jié)果，可以有效的進(jìn)行對(duì)比分析和措施改進(jìn)。此次研究針對(duì)復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤治療進(jìn)展，以便在臨床治療方法上得以不斷改進(jìn)，得到最佳的治療方案。

1 新型嘌呤藥物治療法

在治療淋巴癌的嘌呤藥物治療方面，應(yīng)用于臨床常見的有氟達(dá)拉賓、噴妥斯汀以及克拉曲賓。其中，經(jīng)過臨床驗(yàn)證在這三種藥物中，氟達(dá)拉賓是作用效果最好的一種藥物。它們都屬于新型嘌呤類似物，主要應(yīng)用于慢性淋巴B細(xì)胞白血?。˙－CLL/SLL）以及其他低度的惡性B細(xì)胞淋巴瘤。依據(jù)文獻(xiàn)，氟達(dá)拉濱單一藥物治療非霍奇金淋巴瘤，其中初治患者的總反應(yīng)率為46%～89%，完全緩解率為13%～59%；而復(fù)治病人的總反應(yīng)率為30%～69%，完全緩解率為5%～34%［1－3］。同時(shí)，在此藥物的治療基礎(chǔ)上再聯(lián)合其他臨床應(yīng)用治療，可以很明顯的提高患者治療的有效性。根據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，香港的瑪麗醫(yī)院對(duì)治療初發(fā)且復(fù)發(fā)惰性非霍奇金淋巴瘤應(yīng)用的藥物治療方案為：氟達(dá)拉賓＋米托蒽醌＋地塞米松［4］。在治療過程中以及治療后的結(jié)果顯示，對(duì)初步治療的患者完全緩解率為61%，部分緩解率為23%；對(duì)于復(fù)發(fā)難治的患者評(píng)定的完全緩解率為36%，部分緩解率為9.6%。還有R－CHOP、美羅華＋VP－16＋CHOP等治療方案。這些治療方法對(duì)治療惰性非霍奇金淋巴瘤是非常有療效的，在治療的發(fā)展過程中具有不可或缺的作用。

2 化學(xué)治療法

在淋巴瘤的治療中，化療是重要的治療方法之一，主要是通過化學(xué)合成藥物治療癌細(xì)胞。在化療治療進(jìn)展中，20世紀(jì)70年代中期，經(jīng)臨床驗(yàn)證由環(huán)磷酰胺（CTX）、阿霉素（ADR）、長(zhǎng)春新堿（VCR）和強(qiáng)的松（Pred）組成的方案用于對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者的治療，被稱為CHOP方案［5－7］。其療效能夠獲得較高的完全緩解率以及較高的長(zhǎng)時(shí)間無(wú)病生存率，此方案在當(dāng)時(shí)治療非霍奇金淋巴瘤具有很強(qiáng)的作用效果，并作為一線治療方案用于臨床治療。在此之后研究者們雖然相繼推出了多種方案，比如，EPOCH（在CHOP方案基礎(chǔ)上加VP－16，并持續(xù)靜脈滴注96小時(shí)），IMVP－16方案（異環(huán)磷酰氨＋甲氨蝶呤＋依托泊苷），ESHAP（VP－16依托泊甙＋MP甲潑尼龍＋Ara－c阿糖胞苷＋DDP順鉑）等。黃雪珍、吳暉等文獻(xiàn)資料研究顯示ProMACE/MOPP方案可以作為中、高度非何杰淋巴瘤的常規(guī)的方案［8］。想試圖提高該方案的治療療效，但臨床試驗(yàn)上療效均低于該方案。再者，這些被新提出的方案因毒副作用，且需要高昂的花費(fèi)。所以，目前來說，CHOP方案仍是治療非霍奇金淋巴瘤的最佳首診治療方法［9－10］。對(duì)復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤，特別是在CHOP方案治療失敗之后常選取此類化療方案。

3 靶向治療法

MabThera（利妥昔單抗），中文名稱為美羅華，它是第一個(gè)被證實(shí)對(duì)治療非霍奇金淋巴瘤安全有效的單克隆抗體，在最初階段它被應(yīng)用于復(fù)發(fā)或化療耐藥的低度濾泡性非霍奇金淋巴瘤的治療，隨著科技的進(jìn)步，近年來對(duì)這一單克隆抗體的研究取得了重大突破［9－11］，發(fā)現(xiàn)它對(duì)侵襲型非霍奇金淋巴瘤也同樣有著顯著的療效，沈志祥、周勵(lì)的［12］臨床試驗(yàn)證明它對(duì)復(fù)發(fā)性或者是耐藥性患者在治療后的有效率達(dá)到了50%，對(duì)于低腫瘤負(fù)荷的初治濾泡型非霍奇金淋巴瘤治療的總有效率達(dá)到73%。

之后，通過大量的臨床試驗(yàn)把美羅華與CHOP方案結(jié)合起來使用，發(fā)現(xiàn)這一聯(lián)合方案有著卓著的療效，在臨床試驗(yàn)上其聯(lián)合方案大大提高了老年患者的存活率，同樣在年輕患者中也有著同樣的療效，美羅華聯(lián)合CHOP方案組成的RCHOP方案成為目前治療CD20陽(yáng)性非霍奇金淋巴瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)方案［13］。在復(fù)發(fā)淋巴瘤方面有著一定的效果，缺點(diǎn)是目前費(fèi)用較昂貴，難以在貧困地區(qū)推廣。

4 其他治療方案

這些方法與美羅華一樣同樣是單克隆抗體，例如Yttrium－90－ibritumomab tiuxetan（是一種釋放高能β的抗CD20單抗）、Iodine－131－tosi－tumomab（是一種釋放α和β射線的抗CD20單抗）、Alemtuzumab（是一種人源化抗CD52單抗）、epratuzumab（是一種抗CD22單克隆抗體）、IDEC114（是一種抗CD80單克隆抗體）等［14－16］。其中，Yttrium－90－ibritumomab tiuxetan治療美羅華耐藥患者的總有效率為74%，療效持續(xù)的時(shí)間為半個(gè)月至25個(gè)月［12］；I-odine－131－tosi－tumomab一般治療患者的總有效率和完全緩解率分別為65%、20%。抗CD20單抗表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非何杰氏淋巴瘤，在和利妥昔單抗結(jié)合后，CD20沒有被內(nèi)化，即確定B細(xì)胞起源，治療方面可以應(yīng)用抗CD20單克隆抗體（美羅華）治療。以上單克隆抗體目前都尚處于一個(gè)臨床研究階段，雖然也有一定程度的療效，但臨床表現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有美羅華那樣顯著、穩(wěn)定，因此沒有在實(shí)際病例中推廣應(yīng)用。

總之，非霍奇金淋巴瘤是一組初治緩解率高、但易復(fù)發(fā)的惡性腫瘤，雖然治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的挽救治療方案較多，但如何選擇挽救治療方案，特別是針對(duì)不同個(gè)體及疾病的預(yù)后指數(shù)選擇和設(shè)計(jì)最佳治療方案，還需要大量的理論和臨床研究證實(shí)。隨著對(duì)疾病的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)、個(gè)體化治療研究的深入、新型治療藥物的不斷開發(fā)，復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤患者通過挽救治療將能取得更高的完全緩解和長(zhǎng)期存活率。

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Recurrence of the recent advances in the treatment of refractory non－h(huán)odgkin＇s lymphoma

In cancer clinical research，lymphoma is a heterogeneous disease，lymphoma in clinical manifestation，molecular biology，and the curative effect of treatment，symptom of outcome there are great differences.This research mainly for recurrence refractory non－h(huán)odgkin＇s lymphoma（NHL）treatment progress were discussed and analyzed.For the moment，recurrence non－h(huán)odgkin＇s lymphoma treatment in biology have made great progress，and by the world health organization new classification standard approval.In lymphoma treatment of new drugs are continuously developed and treatment in the process of continuous improvement，the lymphoma patients also have further improve the cure rate.Due to the heterogeneity of lymphoma，cause for the treatment of non－h(huán)odgkin＇s lymphoma patients，there are certain diversity and complexity，so the recurrence of the recent advances in the treatment of refractory nonhodgkin＇s lymphoma of clinical medicine is of great significance.

relapse，Non－h(huán)odgkin＇s lymphoma，Treatment progress

R733.4

A

1007－8517（2013）06－0082－02

2013.01.15）

楊蘭平。