武曉瓊，李連新

(中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，北京 100700)

藥品是特殊商品，其活性成分及劑量的要求非常嚴(yán)格，細(xì)小的偏差可能引起嚴(yán)重的后果，制劑生產(chǎn)單位必須正確地認(rèn)知偏差、對(duì)待偏差，以持續(xù)發(fā)展的視角來管理偏差。在藥品生產(chǎn)過程中注重偏差的識(shí)別，而不是掩飾偏差的形成。如果對(duì)偏差控制不利或者沒有控制，如果走向極端，“齊二藥”“欣弗”等事件會(huì)在此重演。因此，制劑生產(chǎn)單位重視和實(shí)施偏差管理是非常迫切的。

1 制劑生產(chǎn)偏差管理存在的問題

1．1 對(duì)偏差管理認(rèn)識(shí)不足

我國藥監(jiān)部門對(duì)制劑生產(chǎn)偏差管理缺乏實(shí)施和檢查的經(jīng)驗(yàn)，不少制劑單位對(duì)偏差管理有一定的畏難情緒，害怕暴露偏差即表明操作行為的不規(guī)范，因而對(duì)偏差視而不見甚至極力掩飾。大部分制劑生產(chǎn)單位不愿意暴露在偏差管理方面存在的欠缺，具體表現(xiàn)為在各種記錄中故意刪除出現(xiàn)偏差的數(shù)據(jù)，體現(xiàn)在現(xiàn)場檢查中生產(chǎn)記錄中均為“零偏差”，生產(chǎn)記錄或檢驗(yàn)記錄中通常為“合格”或“符合規(guī)定”。主要是因?yàn)槲覈幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)實(shí)施時(shí)間比較短，對(duì)這方面沒有明確的要求，工作重點(diǎn)以硬件設(shè)施設(shè)備規(guī)范檢查為主，沒有認(rèn)識(shí)到偏差管理對(duì)GMP實(shí)施的重要性，認(rèn)證工作重點(diǎn)設(shè)置滯后和GMP發(fā)展較晚都制約了制劑單位對(duì)偏差管理的認(rèn)識(shí)。

1．2 偏差管理培訓(xùn)不到位

從GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查情況可以看出[1]，制劑生產(chǎn)單位在員工培訓(xùn)方面存在缺陷，盡管在現(xiàn)場檢查中提供了大量的培訓(xùn)方案和培訓(xùn)記錄甚至是培訓(xùn)考卷，但與之相悖的卻是崗位員工不清楚本崗位職責(zé)，不知道出現(xiàn)了偏差后向誰匯報(bào)或如何處理。這足以證明文件規(guī)定和實(shí)際操作嚴(yán)重脫節(jié)，形成了規(guī)程、實(shí)際運(yùn)行“兩層皮”現(xiàn)象。沒有明確參與的質(zhì)量管理理念、有效的偏差處理系統(tǒng)，以及沒有偏差管理職責(zé)，是造成偏差管理培訓(xùn)不到位的主要原因。

1．3 偏差管理程序制訂不合理

通過GMP認(rèn)證的制劑生產(chǎn)單位均建立了相應(yīng)的管理文件，基本規(guī)定了偏差管理的內(nèi)容及出現(xiàn)偏差時(shí)的上報(bào)程序，但文件規(guī)定有可操作性不強(qiáng)，程序制訂得略顯寬泛，說明偏差管理意識(shí)不夠。實(shí)際操作過程中便暴露了其固有的“重外表、輕內(nèi)在，重形式、輕效果”的弊端。偏差處理流程的完整性決定了偏差，能否在第一時(shí)間被發(fā)現(xiàn)并得以徹底的調(diào)查和有效的管理，因此明確的偏差管理程序是整個(gè)偏差管理的基礎(chǔ)內(nèi)容。

1．4 糾正預(yù)防措施不全面

部分制劑單位能夠按照既定的文件要求對(duì)出現(xiàn)的偏差進(jìn)行處理，但偏差處理記錄中體現(xiàn)出偏差處理得并不徹底，對(duì)于影響藥品生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵偏差未經(jīng)客觀、科學(xué)的驗(yàn)證，一帶而過。例如，在制劑單位現(xiàn)場檢查過程中，檢查員現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)某藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈區(qū)存放著同一批號(hào)共5桶某中間產(chǎn)品，其中1桶已經(jīng)明顯發(fā)生了細(xì)菌污染情況。制劑單位說明已經(jīng)對(duì)該情況進(jìn)行了調(diào)查;而經(jīng)查詢相關(guān)調(diào)查記錄，制劑單位僅針對(duì)染菌的1桶中間產(chǎn)品進(jìn)行偏差調(diào)查，并未對(duì)同批次其他藥液是否染菌及染菌原因進(jìn)行周密的調(diào)查處理。糾正預(yù)防措施的實(shí)施要點(diǎn)在于消除潛在的不合格風(fēng)險(xiǎn)，避免同類偏差的重復(fù)發(fā)生，多數(shù)制劑單位能夠做到糾正措施，對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)的偏差情況，進(jìn)行分析并整改，但忽視了預(yù)防措施的實(shí)施，沒有真正地消除再次出現(xiàn)偏差的隱患，往往導(dǎo)致同類偏差重復(fù)出現(xiàn)，耗費(fèi)了大量的管理資源。

2 對(duì)制劑生產(chǎn)單位偏差管理的建議

2．1 提高偏差管理認(rèn)識(shí)[2]

經(jīng)過多年的制劑驗(yàn)收結(jié)果體現(xiàn)，制劑單位廠房設(shè)施的維護(hù)不到位、主要設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)不及時(shí)，以及隨著生產(chǎn)時(shí)間的累積，生產(chǎn)過程對(duì)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程的漂移均是不可避免的。尤其是非生產(chǎn)工藝(設(shè)施設(shè)備)偏差潛移默化地促使藥品質(zhì)量發(fā)生變異的概率不斷上升，處理制劑生產(chǎn)單位偏差，應(yīng)清醒地意識(shí)到GMP理念體現(xiàn)了對(duì)用戶的最大責(zé)任，并非體現(xiàn)在制劑單位的單純效益上。因此產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅僅取決于生產(chǎn)工藝的成熟、生產(chǎn)設(shè)備的先進(jìn)、生產(chǎn)環(huán)境的理想，更重要的是管理者應(yīng)從思想意識(shí)上重視藥品生產(chǎn)過程中對(duì)微小或重大質(zhì)量波動(dòng)的嚴(yán)格管理，轉(zhuǎn)變?cè)小爸卣J(rèn)證、輕管理”的思想，樹立科學(xué)、持續(xù)改進(jìn)的管理理念。

2．2 加強(qiáng)偏差管理培訓(xùn)

培訓(xùn)能提高員工對(duì)偏差管理的認(rèn)識(shí)，從而提高生產(chǎn)效率和偏差管理效果。制劑生產(chǎn)單位在質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理以及質(zhì)量職責(zé)等方面均對(duì)偏差處理進(jìn)行明確的要求，崗位職責(zé)是確保工作有序開展的重要前提，同時(shí)也是單位管理規(guī)范化的重要內(nèi)容。在偏差職責(zé)管理中，特別要注意單元與單元之間偏差職責(zé)規(guī)定的銜接，避免形成“職責(zé)孤島”。不斷加強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)教育，樹立“質(zhì)量第一”的牢固思想，確立全員參與質(zhì)量管理理念，提高員工的技術(shù)能力和科研積極性;通過偏差的基礎(chǔ)知識(shí)教育，加強(qiáng)偏差辨識(shí)系統(tǒng)的建設(shè)，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量不受影響，并在后期進(jìn)行跟蹤和評(píng)審，防止同類偏差的重復(fù)發(fā)生[3];強(qiáng)調(diào)糾正預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)管理，同時(shí)，應(yīng)制訂獎(jiǎng)懲制度來激勵(lì)質(zhì)量管理人員和生產(chǎn)員工自覺執(zhí)行偏差處理程序，提高了偏差發(fā)現(xiàn)和報(bào)告幾率。

2．3 建立科學(xué)的偏差管理程序[4]

在全面調(diào)查偏差產(chǎn)生原因的基礎(chǔ)上，為了防止同類偏差再次發(fā)生，必須建立全面、有效的偏差管理程序，對(duì)偏差涉及的過程、同批產(chǎn)品、甚至是相鄰批號(hào)或相關(guān)批號(hào)的產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有效地規(guī)避藥害事件的發(fā)生。首先，找到產(chǎn)生偏差的根本原因;其次，在每步工作流程中都有充分的數(shù)據(jù)或依據(jù)支持;再次，所有已確認(rèn)的具體原因都有了相應(yīng)改進(jìn)或預(yù)防措施;最后，在實(shí)施過程中需要注意所有的措施都應(yīng)該進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)所有措施要通過變更的手段使其標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，最終達(dá)到保證同類偏差不再發(fā)生。只有經(jīng)得起事件檢驗(yàn)的糾偏措施，才是全面、有效的糾正預(yù)防措施。

3 結(jié)語

我國藥品生產(chǎn)偏差規(guī)范管理尚屬起步階段，暫時(shí)沒有明確的法規(guī)要求和技術(shù)指南文件，但隨著近年來多起藥害事件的發(fā)生，監(jiān)管部門已逐步關(guān)注起藥品生產(chǎn)部門的偏差和變更管理。不斷發(fā)生的藥害事件提示我們，在日常監(jiān)管中都應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)規(guī)范藥品生產(chǎn)部門對(duì)偏差管理的認(rèn)知，使其從意識(shí)上認(rèn)同偏差的重要性、接受偏差的存在，加快同國際GMP管理接軌的步伐。

[1]季 軍，楊少偉．偏差調(diào)查和變更控制在質(zhì)量體系中的重要作用[J]．醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2008，29(4):41．

[2]黎 陽．藥品生產(chǎn)中偏差的制定與管理[J]．中國藥事，2009，23(2):198－201．

[3]吳海燕．藥品生產(chǎn)中的偏差管理和控制[J]．中國獸藥雜志，2010，44(1):59－60．

[4]劉知音，趙紅菊．藥品生產(chǎn)偏差管理現(xiàn)狀調(diào)研及分析[J]．中國藥房，2011，22(1):1 －4．