肖娟，常靜玲，高穎

·綜述·

基于靜息態(tài)網絡神經精神類疾病的腦機制研究進展①

肖娟，常靜玲，高穎

大腦是人體至關重要的組成部分，其不同功能區(qū)域相互協(xié)調、相互作用共同執(zhí)行人類的各種簡單、復雜活動?，F代科學研究證明人腦在靜息狀態(tài)下即存在多種腦功能網絡，靜息態(tài)功能磁共振成像技術的日臻成熟為腦功能網絡研究帶來契機，現已被廣泛應用于神經精神類疾病的腦機制研究中，為神經精神類疾病的診治及評估提供了嶄新的方法與思路。本文著重對基于靜息態(tài)網絡的腦機制研究方法及其在神經精神類疾病中的應用進行闡述。

靜息態(tài)；腦網絡；功能磁共振成像；神經精神類疾??；腦機制；綜述

[本文著錄格式]肖娟，常靜玲，高穎.基于靜息態(tài)網絡神經精神類疾病的腦機制研究進展[J].中國康復理論與實踐,2013,19 (8):743-747.

人腦是自然界迄今為止最復雜、最高效的中樞神經系統(tǒng)，它依賴多個不同的腦區(qū)相互協(xié)調、相互作用來執(zhí)行各種腦活動。現代腦影像技術為腦機制研究提供了多種非侵入手段，其中功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)因其時間和空間分辨率高的特點被廣泛用于多種疾病的研究中。1995年Biswal研究發(fā)現，在清醒閉眼的靜息狀態(tài)下人腦存在著大量自發(fā)的神經元活動，雖然其表現亦為依賴血氧水平的信號(blood oxygen level dependent,BOLD)，但在靜息狀態(tài)下僅為低頻振蕩(low frequency fluctuation,LFF)[1]，這種LFF(0.01～0.08 Hz)在腦功能網絡內的不同腦區(qū)之間呈高度的同步性，即在靜息狀態(tài)的兩個或多個時域相關的腦區(qū)間具有一定的功能連接[2](又叫時間一致性)。所謂靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,RS-fMRI)研究的是大腦靜息狀態(tài)下的自發(fā)活動，即在無任務狀態(tài)下，大腦內部所發(fā)生BOLD信號的自發(fā)調節(jié)。與任務態(tài)功能磁共振相比，RS-fMRI具有無需任務操作、基線易于控制、可重復性高的優(yōu)勢，因此越來越受到國內外學者的青睞。

Cordes等認為，人腦在靜息態(tài)時即存在多種靜息態(tài)網絡(resting-state networks,RSNs)，如默認、注意、動機、視覺、聽覺網絡等[3]，而文獻顯示以默認網絡(default mode network, DMN)的研究居多。2001年Raichle等提出默認網絡假說，默認網絡的特性是在靜息狀態(tài)下存在主動活動(即正激活狀態(tài))，而任務狀態(tài)下則為負激活，并認為默認網絡對靜息態(tài)腦功能研究具有重要意義[4]。而后，Greicius等于2004年開展老年阿爾茨海默病患者的腦網絡MRI研究，結果發(fā)現在靜息狀態(tài)下前額葉內側、頂下小葉、后扣帶回、前扣帶回腹側等腦區(qū)具有很強的自發(fā)活動，且這些腦區(qū)形成具有強大功能連接的腦網絡，從而進一步證實默認網絡的存在[5]。2007年Mantini等開展fMRI與腦電圖(electroencephalogram,EEG)刺激相結合的研究，以健康男性志愿者為研究對象，結果發(fā)現6個大腦內廣泛分布的RSNs[6]，而后Christian等研究發(fā)現8個獨立的、空間連貫的腦靜息網絡，且默認網絡及背側注意網絡顯示腦區(qū)之間的功能連接度減低[7]。研究證明人腦在靜息態(tài)下確實存在默認式網絡，且基于RSNs的研究是探索復雜疾病腦功能機制的重要領域。

1 基于靜息態(tài)網絡腦機制研究的數據分析方法

基于靜息態(tài)網絡研究多根據不同實驗目的選擇不同的數據分析方法，包括功能連接和效應連接數據分析方法。其中功能連接數據分析方法有低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)、分數低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation,fALFF)、局部一致性(regional homogeneity, ReHo)、獨立成分分析(independent component analysis,ICA)、種子相關分析(seed based analysis,SBA)、時間簇分析(temporal clusting analysis,TCA)及小世界網絡分析法(small world network,SWN)等，效應連接的數據分析方法則主要為Granger因果模型(granger causality modeling,GCM)。上述多元化數據分析方法各有優(yōu)勢，為疾病的臨床研究提供諸多途徑。

1.1 功能連接數據分析方法

最常用的功能連接數據分析方法為ALFF、fALFF、ReHo和ICA。

ALFF主要是從能量代謝角度反映低頻頻段(0.01～0.08 Hz)內各個體素自發(fā)同步化神經活動的強度[8]。但其不足之處在于實驗中的強噪聲影響數據分析，2008年Zou提出ALFF的改進方法fALFF，可以抑制腦室的能量，從而減輕噪音的干擾，使得基于RS-fMRI的研究更具說服力[9]。

ReHo根據統(tǒng)計值的高低來研究神經元活動的一致性，Re-Ho值越低則說明腦區(qū)內神經元活動的一致性越低，提示對應腦區(qū)可能存在功能異常[10]。

ICA則直接對全腦信號進行分析，并能夠分離頭動、呼吸等噪聲對信號的影響，從而確定腦區(qū)間的功能連接；不足之處是僅能得到腦網絡的空間分布，卻不能度量腦區(qū)之間的連接強度[11]。同時使用ICA方法可得到靜息態(tài)大腦多套相互獨立的功能網絡。Damoiseaux等利用ICA方法分析RS-fMRI數據，獲得10套功能網絡：運動網絡、視覺加工網絡、聽覺網絡、記憶網絡、執(zhí)行功能網絡、外側紋狀體網絡、默認網絡等[12]。Zhu等則進一步提出基于高斯核的非線性獨立成分分析(核獨立成分分析)來分析靜息態(tài)fMRI數據并提取默認網絡，結果顯示核獨立成分分析不僅降低fMRI的數據復雜度，而且克服ICA只適合于源信號線性混合的限制，從而使默認網絡的研究更具科學性[13]。

此外，還有SBA、TCA、SWN等。SBA因其簡便敏感、易于判斷的優(yōu)點得到國內外研究者的廣泛應用，但其缺陷是分析結果依賴于種子區(qū)的選定，對信號內的混雜偽跡敏感，不能同時對多個系統(tǒng)進行處理[14]。而TCA在靜息狀態(tài)下即可確定腦內的活動點，根據神經精神類疾病患者靜息狀態(tài)下大腦的活動點有助于研究靜息態(tài)網絡的康復機制[15]。SWN是近年來較新穎的分析方法，Eguiluz等從不同水平研究顯示，大腦具有小世界屬性，隨后小世界模型逐漸被用于腦功能網絡與疾病之間的研究[16]。

1.2 效應連接數據分析方法

在功能整合的前提下，效應連接能夠建立神經細胞之間交互作用的因果關系，反映神經活動的動態(tài)過程，更能闡明真實的腦功能恢復機制原理。RS-fMRI效應連接的建模方法主要為GCM。Granger因果檢驗可用于研究靜息態(tài)下神經活動的傳遞關系[17]，其中心思想是把腦功能網絡描述成一個具有“因果”關系的動態(tài)系統(tǒng)：一個神經區(qū)域的激活通過區(qū)域間的連接引起其他神經區(qū)域激活水平的變化。Granger因果檢驗的優(yōu)點為無需先驗假設模型即可進行全腦因果分析，且選取感興趣區(qū)(region of interest,ROI)較為簡便。Zhong運用Granger因果檢驗模型，研究頂下小葉皮層在邏輯計算認知任務中起到的效應連接，從而獲得符合生理機制的效應連接網絡[18]。以上的研究結論表明，選擇合理的數據分析方法是研究復雜腦病靜息態(tài)腦網絡的前提和手段。

2 靜息態(tài)網絡在神經精神疾病中的應用

Biswal等首次提出RS-fMRI，現已被廣泛應用于神經、精神類疾病的研究中，研究范圍涉及疾病的診斷、病程的檢測、療效的評估等[1]。目前多項研究證明，腦部疾病能夠引起靜息態(tài)網絡功能連接的改變[19-20]，尤其集中在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、癲癇(epilepsy)、抑郁癥(depression)、精神分裂癥(schizophrenia)、腦血管病(cerebrovascular disease)等神經精神類疾病中，介紹如下。

2.1 AD

AD是以智力持續(xù)進行性、不可逆性衰退為特征的神經系統(tǒng)變性病。大量fMRI研究已經證實，AD患者的默認網絡功能連接顯著降低[21]。Wang等研究發(fā)現，AD病變影響海馬與默認網絡之間的功能連接[22]。He等首次應用ReHo計算AD全腦自發(fā)低頻振蕩的活動情況，結果發(fā)現AD患者腦內局部一致性在扣帶回和內顳葉顯著減低[23]。而Zhao等基于RS-fMRI采用ALEF研究AD，結果顯示AD患者靜息態(tài)下腦功能區(qū)ALFF值發(fā)生顯著變化，認為左側額下回及小腦功能異常與AD認知功能下降有關，并說明默認網絡功能異常和丘腦功能異常是AD發(fā)病的病理生理機制[24]。Xi等通過測量BOLD信號的低頻振幅來探索輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)患者腦功能網絡的變化，發(fā)現MCI患者的右側海馬降低，皮層、海馬旁皮質、左外側顳葉皮層、右腹內側前額葉皮層ALFF增加[25]。Jin等利用ICA研究遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)，發(fā)現大腦內功能結構的缺損和默認網絡的改變是aMCI患者記憶相關功能下降的前提[26]。

2.2 癲癇

癲癇是指腦神經元過度放電所致的中樞神經系統(tǒng)功能失常的慢性腦部疾病。Zhong等利用ReHo方法研究全身強直陣攣發(fā)作性癲癇患者，結果發(fā)現患者丘腦、島葉及默認網絡的同步性降低，且ReHo測量值與癲癇病程呈高度負相關[27]。Chen聯(lián)合RS-fMRI和彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)技術，研究顳葉癲癇患者在靜息狀態(tài)下的認知功能變化以及腦部微細結構損害，結果表面顳葉癲癇患者腦中的默認網絡模式仍然存在，但其空間分布模式發(fā)生了相應的改變；而DTI的數據結果顯示腦微細結構的損害[28]。Li等利用ALFF研究難治性癲癇患者，發(fā)現癲癇發(fā)作間期存在廣泛的腦網絡功能異常，且與癲癇的病程密切相關，并認為ALFF有助于揭示難治性癲癇潛在的病理生理機制，這與Zhong的研究有異曲同工之妙[29]。Vulliemoz等通過顱內電極腦電圖聯(lián)合fMRI(icEEG-fMRI)的方法研究發(fā)現默認網絡參與了顳葉癲癇的活動[30]。Qiao等運用ReHo、ALFF及種子相關功能連接等分析方法，從局部和整體兩個角度對原發(fā)性復雜部分性發(fā)作癲癇的神經活動進行分析，發(fā)現大腦對癲癇活動的抑制主要集中在默認網絡和小腦[31]。三種方法互補結合能更好、更完整地評價大腦活動，有益于探索原發(fā)性復雜部分性發(fā)作癲癇的病理生理機制，從而達到對癲癇活動的定位檢測。

2.3 抑郁癥

抑郁癥是一種具有持續(xù)的情緒低落、興趣喪失等情感性障礙的精神疾病。Yao等研究抑郁癥患者默認狀態(tài)網絡內腦區(qū)的功能連接強度，結果提示靜息態(tài)下抑郁癥默認網絡的連接效能降低、協(xié)調性紊亂[32]。Liu等通過測量雙相情感障礙的抑郁癥患者在RS-fMRI的低頻波動振幅(ALFF)信號，結果發(fā)現雙極抑郁癥患者左側島葉、右尾狀核、顳上回、雙側額下回和小腦后葉的ALFF信號顯著增加，認為ALFF方法能反映特定腦網絡的局部性質，提供直接的信息障礙灶[33]。Guo等利用ALFF方法首次證明了難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)患者靜息狀態(tài)下ALFF值存在廣泛差異，并認為ALFF值可作為識別早期抑郁癥和晚期抑郁癥的標志[34-35]。Liu等基于fALFF方法將重癥抑郁患者與性別、年齡、文化水平相匹配的正常人做對照研究，結果發(fā)現抑郁癥患者的右側小腦后葉、左海馬旁回、右側額中回、左枕上回及楔葉fALFF值顯著降低，并表明這些腦區(qū)的fALFF改變可用來標記和分類抑郁癥患者[36]。

2.4 精神分裂癥

精神分裂癥為一種功能性精神病，主要表現為基本個性、思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調等精神異常。Liu等應用ReHo方法研究發(fā)現靜息狀態(tài)精神分裂癥患者異常腦區(qū)主要分布在額葉、顳葉、右頂葉以及枕葉[37]。Zhou等利用靜息態(tài)fMRI和DTI分別研究偏執(zhí)型精神分裂癥時海馬和其他腦區(qū)間功能和解剖連接，顯示患者雙側海馬至某些腦區(qū)的功能連接減少，同時海馬解剖連接也受損[38]。Turner等對慢性精神分裂癥患者分別進行兩次(治療前、抗精神治療后2.5個月) RS-fMRI掃描，發(fā)現額葉皮質、顳葉側部及顳葉前部的ALFF值增高，說明這些區(qū)域的局部穩(wěn)定性高[39]。Yu等采用三個不同的頻段(slow-5:0.01～0.027 Hz；slow-4:0.027～0.08 Hz；典型的帶：0.01～0.08 Hz)研究精神分裂癥，結果發(fā)現被試者基底節(jié)區(qū)、前額葉皮質和中腦的ALFF/fALFF測量值在slow-5、slow-4帶有顯著性差異[40]。

2.5 腦血管病

目前腦血管病的fMRI研究多為任務態(tài)fMRI，通過任務狀態(tài)減去靜息態(tài)得到激活信號的方法進行腦功能定位，但任務態(tài)fMRI將各腦區(qū)看作為獨立的功能單位，忽略各腦區(qū)之間的結構和功能連接。Deng等基于RS-fMRI，采用SBA對缺血性腦卒中患者康復治療后運動功能網絡連接的變化進行研究，結果顯示康復后患側腦區(qū)對健側腦區(qū)的依賴性降低，兩側的運動皮質功能連接降低，并且功能連接系數的降低與腦卒中患者上肢運動功能的改善有關[41]。Wang等應用fALFF研究腦梗死患者大腦基線功能的變化，發(fā)現腦基線活動低下引起默認網絡腦區(qū)腦網絡協(xié)調性的降低，并探討卒中后大腦不同腦皮質fALFF異常所可能的病理生理學意義，即腦梗死直接損傷白質纖維束或因缺血而間接抑制其功能，而皮層功能重組可導致一些腦區(qū)過度激活[42]。Li等基于fMRI采用非隨機對照研究腦卒中運動性失語語言功能恢復機制，結果發(fā)現失語后優(yōu)勢半球喪失功能的語言區(qū)移至對側鏡像區(qū)和優(yōu)勢半球未受累語言區(qū)的功能重組，這兩種機制都參與了語言功能恢復的過程，近期以右側半球為主，遠期則左側半球發(fā)揮更重要的作用[43]。Sun等利用功能連接(functional connectivity,FC)方法研究血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)的患者靜息狀態(tài)下腦區(qū)連接的變化，結果顯示左顳上回、左前扣帶、左額中回、右側尾狀、右額中回和左內側前額葉/旁中央小葉FC減少，而右顳下回、左顳中回、左中央前回、左頂葉的FC增加，并認為這種靜息態(tài)功能連接變化有助于闡明VCI的發(fā)病機制及大腦重塑機制[44]。

3 總結與展望

RS-fMRI能對各腦區(qū)功能連接和效應連接進行分析和整合，準確、直觀地觀察到腦功能活動的部位和范圍，反應靜息態(tài)下腦功能的病理及生理變化；同時重視腦區(qū)之間的結構及功能連接，并反映大腦靜息網絡功能區(qū)的重塑和重組情況，為研究神經精神類疾病的腦機制開辟了一條新途徑。臨床研究中發(fā)現，神經精神類患者的理解力、表達力、執(zhí)行力等有不同程度降低，很難配合完成實驗設計的任務要求。而基于RS-fMRI腦功能網絡研究的實驗設計簡單，基線易于控制，受試者配合性高，同時自發(fā)BOLD信號低頻震蕩的電生理學特性和RS-fMRI的評價優(yōu)勢相結合，特別適合神經精神類患者的隨訪性研究，因此有益于開展多中心、大樣本的前瞻性隊列研究。

在研究方法上，ReHo主要提示功能異常的腦區(qū)[23]，有助于探索復雜腦病的病變區(qū)域；TCA能研究神經精神類疾病在靜息狀態(tài)下大腦的活動點[33]，能有效發(fā)現不同腦病隨病情進展腦網絡的變化；ALFF、fALFF主要體現大腦神經活動的同步性，因此有助于研究復雜腦病的病理生理機制[27,29]；ICA和GCM則能有效獲得治療前后腦區(qū)的功能連接網絡[12]變化及效應連接網絡[18]變化，SWN非常適用于靜息態(tài)腦功能網絡連接的研究，從而有助于探索疾病的恢復機制，評估臨床療效[16]。

在研究設計方面，早期靜息態(tài)網絡研究多采用單成像技術及獨立數據分析方法，從而導致研究結果較為單一，所獲數據得不到全面挖掘。2008年Zhou等將RS-fMRI和DTI結合，分別研究偏執(zhí)型精神分裂癥時海馬和其他腦區(qū)間解剖和功能連接，顯示患者雙側海馬解剖連接受損，且雙側海馬至某些腦區(qū)的功能連接減少，充分發(fā)揮了RS-fMRI和DTI的優(yōu)勢[38]。2012年Yu等采用三個不同的頻段(slow-5:0.01～0.027 Hz；slow-4:0.027～0.08 Hz；典型的帶：0.01～0.08 Hz)研究精神分裂癥，結果發(fā)現被試者基底節(jié)區(qū)、前額葉皮質和中腦的ALFF/fALFF測量值在slow-5、slow-4帶有顯著性差異，說明未來應采取不同的頻帶來測量和研究大腦的自發(fā)活動[40]。Dai等創(chuàng)新性地提出多模態(tài)成像和多層次特性分類器的框架(multi-modal imaging and multi-level characteristics with multi-classifier,M3)，該方法包括兩種成像方式的數據分析：結構磁共振成像，用來衡量區(qū)域的灰質體積；RS-fMRI用來衡量功能特性的3個不同層次，包括ALEF、ReHo和區(qū)域功能連接強度(regional functional connectivity strength,RFC)[45]。結果顯示，M3方法將信息從不同的成像方式和不同的功能特性進行分析，有助于提高AD的臨床診斷及療效評價。上述研究提示，創(chuàng)新性使用多頻段設計、多成像技術結合、多模態(tài)數據分析的研究設計為神經精神類疾病的探索提供新思路。

RS-fMRI為神經精神類疾病的腦機制研究帶來新契機，然而目前基于RSNs對神經精神類疾病腦機制的研究缺乏多中心、大樣本的前瞻性隊列研究。同時形成基于RSNs的RS-fMRI與DTI、EEG、FC等多成像方式相結合、多頻段設計、多模態(tài)數據分析方法互補的研究模式，是未來進一步探索神經精神類疾病腦機制的研究趨勢。

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Advance in Brain Mechanism in Nervous and Mental Diseases Based on Resting-state Networks(review)

XIAO Juan,CHANG Jing-ling,GAO Ying.Department of Neurology,Dongzhimen Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100700,China

As a vital part of human body,the brain executes junior and senior function through coordination and interaction of different functional regions.Modern scientific research showed that there were many human brain functional networks in the resting-state.The resting-state functional magnetic resonance imaging technology,which was getting more and more mature,taking opportunities for brain functional networks and was widely used in nervous and mental diseases,providing new methods and ideas for the diagnosis and assessment of nervous and mental diseases.This paper focused on the brain mechanism research methods based on resting-state networks and its application in nervous and mental diseases.

resting-state;brain networks;functional magnetic resonance imaging;nervous and mental diseases;brain mechanism;review

R749

A

1006-9771(2013)08-0743-05

2013-02-22

2013-06-07)

1.國家自然科學基金面上項目(No.81072768)；2.高等學校博士學科點專項科研基金(No.20090013110003)；3.教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃(No.NCET-11-0603)。

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院神經內科，北京市100700。作者簡介：肖娟(1989-)，女，漢族，山西運城市人，碩士研究生，主要研究方向：中風后失語的康復與臨床。通訊作者：常靜玲(1970-)，女，北京人，副主任醫(yī)師，碩士研究生導師。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.08.008