閻秀霞 牟云云

（青島海洋漁業(yè)公司長(zhǎng)山醫(yī)院，山東 青島 266012）

眼用即型凝膠的研究進(jìn)展

閻秀霞 牟云云

（青島海洋漁業(yè)公司長(zhǎng)山醫(yī)院，山東 青島 266012）

綜述了眼用即型凝膠近5年的研究進(jìn)展，內(nèi)容主要包括眼用即型凝膠的特點(diǎn)，分類及不同類別的制備工藝，并對(duì)該劑型的研究現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題進(jìn)行了探討。

眼用即型凝膠；溫度敏感型；pH敏感型；離子敏感型；制備工藝

眼用即型凝膠（in-situ-forming ophthalmic gel）是指以溶液狀態(tài)給藥后立即在眼部發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體眼用制劑。根據(jù)誘導(dǎo)相變的不同生理環(huán)境（溫度、pH、離子），通常將此凝膠劑分為：溫度敏感型、pH敏感型和離子敏感型3種。眼用即型凝膠的研究始于20世紀(jì)80年代，馬來(lái)酸噻嗎洛爾眼用凝膠（Timolol Malaeate Ophthalmic Gel Forming Solution）為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)產(chǎn)品，澳大利亞和日本等國(guó)已有眼用即型凝膠產(chǎn)品上市。

1 特 點(diǎn)

根據(jù)基質(zhì)性狀的不同，眼用制劑主要分為滴眼劑、眼膏劑和眼用凝膠劑。滴眼劑為溶液態(tài)，流動(dòng)性強(qiáng)，滴入眼內(nèi)后，由于眼瞼的眨動(dòng)會(huì)使90%的藥液損失，淚液的分泌也會(huì)導(dǎo)致藥液濃度被稀釋，因此需要增加給藥次數(shù)來(lái)維持藥效；眼膏劑通常選用油脂性基質(zhì)，雖然用藥后較滴眼劑保留時(shí)間長(zhǎng)，有效降低了給藥次數(shù)，但是具有油膩感強(qiáng)、使用后視力模糊，不易清除等缺點(diǎn)；眼用凝膠劑通常選用親水性高分子基質(zhì)，在延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)的同時(shí)，保證良好的生物相容性，但高黏度導(dǎo)致鋪展性差，且給藥劑量不易控制。眼用即型凝膠的出現(xiàn)解決了上述問(wèn)題。眼用即型凝膠具有如下特點(diǎn)：①獨(dú)特的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其使用方便，給藥劑量準(zhǔn)確；②保留了凝膠制劑的親水性、舒適性及良好的組織相容性；③用藥后在結(jié)膜囊內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，有效延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，降低給藥次數(shù)；④控制釋藥速度，維持藥物的有效濃度，降低某些藥物的刺激性；⑤避免普通油脂性眼膏劑產(chǎn)生的“糊視現(xiàn)象”。因此，眼用即型凝膠給藥系統(tǒng)已成為藥劑學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用和發(fā)展前景[1]。

2 制備工藝

2.1 溫度敏感型

溫度敏感型眼用即型凝膠在水性介質(zhì)中體積相變溫度（VPTT）大約為32℃，當(dāng)溫度低于VPTT時(shí)（室溫），高分子基質(zhì)則超量吸水膨脹形成水溶液，當(dāng)溫度上升超過(guò)VPTT時(shí)（體溫），水溶液則會(huì)迅速凝結(jié)而成凝膠。溫度敏感型凝膠的組織相容性最好。

溫度敏感型眼用即型凝膠常用的基質(zhì)有Poloxamer407（P407）、P188、甲基纖維素（MC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、木葡萄糖、殼聚糖和聚氧乙烯/聚（D，L乳酸-乙醇酸）等[2]，由于P407具有良好的流變學(xué)特性、緩釋作用、膠凝強(qiáng)度和黏附能力，因此以P407研究和應(yīng)用最多[3]。

王志鋼等[4]以丹參總酮、總酚酸和葛根素為藥物，以P407和P188為基質(zhì)，以凝膠黏度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用均勻設(shè)計(jì)法對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果19%P407和1%P188合用最優(yōu)，相變溫度為34.5℃。代龍[5]采用冷法配液，選取P407為基質(zhì)，放入熊膽粉藥液中，攪拌后4℃冷藏12h后，即得熊膽眼用即型凝膠，相變溫度為34℃。劉瀟瀟[6]同樣采用P407作為凝膠基質(zhì)制備了更昔洛韋眼用即型凝膠，并加入了透明質(zhì)酸（HA），改善了制劑的生物黏附性，提高了眼部潤(rùn)滑性，并創(chuàng)新性的加入了HP-β-CD，增大了主藥的溶解度，提高了制劑的穩(wěn)定性。溫度敏感型眼用即型凝膠的制備應(yīng)細(xì)致的篩選基質(zhì)的用量，并應(yīng)充分考慮到基質(zhì)被淚液稀釋后相變溫度將升高這一情況，確保制劑有一個(gè)合理可行的相變溫度。

2.2 pH敏感型

pH敏感型眼用即型凝膠是由于基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)中存在弱酸性或/和一些基本官能團(tuán)，外部介質(zhì)的pH決定了功能團(tuán)的電離作用，在酸性pH中能大量水合，保持溶液態(tài)，在堿性和中性pH時(shí)（眼部pH環(huán)境）則發(fā)生相變形成凝膠。

pH敏感型眼用即型凝膠最常選用的基質(zhì)為Carbomer-940（Cb-940）。Cb分子中含有羧基，隨pH的增大而發(fā)生相變，當(dāng)pH＜4時(shí)，羧基不解離，呈溶液態(tài)，當(dāng)pH＞6時(shí)，羧基解離導(dǎo)致Cb黏性增加形成水凝膠[7]。此外，Cb具有良好的生物黏附性和流變性，是制備pH敏感型眼用即型凝膠的理想材料[8]。

鄒軍等[9]采用常溫配液法，選取Cb-940為基質(zhì)，分次加入到注射用水中使其完全溶脹，再與富馬酸酮替芬的氯化鈉溶液合并，即得富馬酸酮替芬眼用即型凝膠。王小倩[10]同樣采用Cb-940為基質(zhì)，首先制備0.1%～1.0%的Cb溶液和1%-3%的HPMC溶液，再將拉坦前列素溶解在上述聚合物載體的溶液中，即得治療青光眼的拉坦前列素眼用即型凝膠。張治強(qiáng)等[11]將Cb和HPMC室溫溶脹，加入磷酸緩沖液，與鹽酸左氧氟沙星的氯化鈉溶液混勻后，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH至6.0，定容即得鹽酸左氧氟沙星眼用即型凝膠。HPMC的加入不僅增加了藥液的稠度，而且延緩了釋藥速度。Cb溶液呈酸性，會(huì)對(duì)眼部造成刺激，因此在pH敏感型眼用即型凝膠的制備過(guò)程中，應(yīng)適量降低Cb的用量，并酌量加入HA等保濕潤(rùn)滑劑，以緩解眼部不適。

2.3 離子敏感型

離子敏感型眼用即型凝膠的基質(zhì)常態(tài)為溶液態(tài)，當(dāng)其與淚液中大量的Na+、K+、Ca2+等陽(yáng)離子接觸時(shí)發(fā)生絡(luò)合而改變構(gòu)象，就會(huì)由溶液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)。

離子敏感型眼用即型凝膠常用的基質(zhì)有海藻酸鈉、脫乙酰結(jié)冷膠等。海藻酸鈉為一種由β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡萄糖醛酸殘基通過(guò)1，4-糖苷鍵連接構(gòu)成的線形陰離子共聚體，其水溶液遇一定濃度的金屬離子發(fā)生凝膠化，兩種殘基的比例決定了凝膠的強(qiáng)度。脫乙酰結(jié)冷膠是由4糖（1分子α-L-鼠李糖、1分子β-D-葡萄糖醛酸和2分子β-D-葡萄糖）單元聚合而成，脫乙酰使得其分子空間位阻減弱進(jìn)而使膠凝能力增強(qiáng)，當(dāng)遇Ca2+、Mg2+離子后迅速凝膠化[12]。

張杰等[13]將脫乙酰結(jié)冷膠分散到去離子水中，90℃水浴加熱至粉末完全溶解形成澄明的溶液，加入藥物即可配制成熊膽眼用即型凝膠。修佳[14]選取海藻酸鈉作為基質(zhì)，同樣采用熱配法制成甲磺酸帕珠沙星即型凝膠。代龍[15]以0.5%的結(jié)冷膠和0.1%的HA為復(fù)合基質(zhì)制備成珍珠明目眼用即型凝膠，為了避免加入氯化鈉（滲透壓調(diào)節(jié)劑）導(dǎo)致藥液凝膠化，選擇甘露醇作為替代，從而提高了制劑的穩(wěn)定性。離子敏感型眼用即型凝膠基質(zhì)遇有一定量的陽(yáng)離子時(shí)就會(huì)發(fā)生相變，因此在制劑的配制過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格控制陽(yáng)離子的加入量，確保制劑的穩(wěn)定性。

3 結(jié) 語(yǔ)

眼用即型凝膠具有制備簡(jiǎn)單，使用方便，作用持久等諸多優(yōu)點(diǎn)，患者易于接受，國(guó)外此類劑型的成功上市堅(jiān)定了研究者的信心，使其成為眼用制劑乃至藥劑學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，目前為止，國(guó)內(nèi)眼用即型凝膠的專利申請(qǐng)已有50余項(xiàng)。雖然國(guó)內(nèi)已有多個(gè)此類品種進(jìn)入臨床研究階段，但是目前為止，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有一個(gè)產(chǎn)品問(wèn)世，尤其是含中藥成分的眼用即型凝膠。究其原因有以下三點(diǎn)：①眼部獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)和高度的敏感性，對(duì)眼用制劑的質(zhì)量安全提出更高的要求[16]；②制劑的相變特性使得制劑的穩(wěn)定性降低，儲(chǔ)存條件的變化或攜帶過(guò)程均能影響到制劑的穩(wěn)定，致使相變發(fā)生；③西藥成分成型相對(duì)簡(jiǎn)單，但是中藥成分復(fù)雜，往往含有多種帶正電荷的有效成分和金屬離子，很大程度上影響到該制劑的成型。因此，今后在此劑型的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，要從適應(yīng)癥、眼部生理特性、藥物成分性質(zhì)、“三效、三小、五方便”等角度作全面系統(tǒng)的考慮。

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Research Progress of In-situ-forming Ophthalmic Gel on Characteristics and Preparation Technologies

YAN Xiu-xia, MU Yun-yun
(Changshan Hospital Affiliated to Qingdao Marine Fisheries Company, Qingdao 266012, China)

To review the past-five-year research progress of in-situ-forming ophthalmic gel, including characteristics, categories and preparation technologies mainly, and study the research status and existing problems of this formulation.

In-situ-forming ophthalmic gel; Thermo-sensitive; PH-sensitive; Ion-sensitive; Preparation technology

R77

A

1671-8194（2013）24-0052-02