李 姍綜述，秦新月審校

米諾環(huán)素在多發(fā)性硬化治療中的進(jìn)展

李 姍綜述，秦新月審校

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是青壯年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前多認(rèn)為發(fā)病與感染、免疫、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，其中免疫占主導(dǎo)。米諾環(huán)素(minocycline)是第二代半合成四環(huán)素類抗生素，具有獨(dú)立于抗生素特性以外的免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)作用。近年來米諾環(huán)素用于MS的研究逐漸開展，本文就其在MS治療中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展作一綜述。

1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明米諾環(huán)素對(duì)實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)治療有效。Brundula等［1］研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的產(chǎn)生及活性，控制重癥EAE的發(fā)作，并不同程度緩解輕型EAE大鼠的癥狀。Popovic等［2］設(shè)計(jì)了 2種 EAE模型，分別給予米諾環(huán)素45mg/kg，qd與45mg/kg，bid治療2d后均給予45mg/kg，qd，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期較大劑量能更明顯改善預(yù)后，提示米諾環(huán)素治療效果與劑量的相關(guān)性。

米諾環(huán)素用于臨床MS的研究也逐漸開展。2004年Metz等首次對(duì)復(fù)發(fā)緩解型 MS(relapsing－remitting multiple sclerosis，RRMS)的患者給予口服MC(100mg，bid)治療并長(zhǎng)期隨訪，在治療6m及24m后進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MC在降低復(fù)發(fā)率、減少M(fèi)RI上活動(dòng)病灶及緩解局部腦萎縮方面均有良好效果，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)治療效果愈發(fā)明顯。所有患者治療期間均無明顯臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查異常［3］。這一結(jié)果為米諾環(huán)素的臨床治療提供了有利的依據(jù)。

2 米諾環(huán)素在MS治療中的機(jī)制研究

2.1 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1.1 抑制T細(xì)胞增殖及活化 目前多認(rèn)為MS與免疫細(xì)胞異常激活后進(jìn)入CNS觸發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。Szeto等［4］發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可選擇性的抑制活化T細(xì)胞核因子(Nuclear Factor of Activated T Cells，NFAT)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程，抑制CD4+T細(xì)胞的活化。米諾環(huán)素是否抑制T細(xì)胞增殖及相關(guān)炎性細(xì)胞因子釋放目前仍存在爭(zhēng)議，Kloppenburg等［5］首次提出米諾環(huán)素可直接抑制T細(xì)胞增殖及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的釋放，但是Maria等實(shí)驗(yàn)得出否定結(jié)論［6］。

2.1.2 調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡 Th1/Th2比例失衡在RRMS中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，在EAE的急性期和復(fù)發(fā)期Th1細(xì)胞上調(diào)。Popovic等［2］研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能促進(jìn)Th1向Th2的表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)Th2分泌抗炎細(xì)胞因子，從而調(diào)控疾病的易感性。

2.1.3 抑制白細(xì)胞向CNS遷移 自身反應(yīng)性T細(xì)胞通過分泌MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)成分、分解突觸蛋白，使炎癥細(xì)胞通過血腦屏障侵入CNS誘發(fā)炎癥及脫髓鞘。米諾環(huán)素可抑制異常T細(xì)胞侵入CNS，阻斷MMPs的分泌，并可直接抑制MMPs的活性及表達(dá)［7］。

2.1.4 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化 小膠質(zhì)細(xì)胞在MHC－II依賴抗原的遞呈及侵入中樞的致敏T細(xì)胞的再活化過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞還可產(chǎn)生TNF－α及興奮性毒素導(dǎo)致中樞神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生毒性反應(yīng)。米諾環(huán)素直接抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖及活化，抑制MHC－II表達(dá)從而抑制T細(xì)胞的再活化，還可直接抑制相關(guān)細(xì)胞毒性因子的產(chǎn)生［8］。

2.1.5 對(duì)單核巨噬細(xì)胞的影響 巨噬細(xì)胞是MS病灶中重要的效應(yīng)細(xì)胞，參與病程各個(gè)階段和髓鞘碎片的清除，巨噬細(xì)胞異常激活還會(huì)導(dǎo)致脫髓鞘和軸索損傷。近期Dunston等［9］首次對(duì)米諾環(huán)素誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)組的改變進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可以部分抑制脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)組的改變影響某些信號(hào)傳導(dǎo)通路，但不能完全抑制巨噬細(xì)胞的活化。

2.1.6 對(duì)體液免疫調(diào)節(jié)的影響 越來越多的研究證實(shí)B細(xì)胞、免疫球蛋白及抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與MS的發(fā)生及進(jìn)展有關(guān)。部分MS患者腦脊液中存在寡克隆IgG，提示體液免疫系統(tǒng)受累。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)米諾環(huán)素能夠抑制IgE的產(chǎn)生及記憶IgE抗體形成細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，用于哮喘治療，但是對(duì)IgM，IgG及IgA反應(yīng)沒有影響［10］，因此米諾環(huán)素對(duì)MS體液免疫的影響有待于進(jìn)一步研究。

2.2 神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

大量研究證實(shí)米諾環(huán)素具有抗氧化、抗凋亡等神經(jīng)保護(hù)作用。Defaux等［11］提出米諾環(huán)素雖不能阻止脫髓鞘發(fā)生，但是能促進(jìn)少突細(xì)胞前體細(xì)胞增殖及進(jìn)入髓鞘破壞處，誘導(dǎo)分化成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)髓鞘再生。Chen等［12］隨后發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素還可上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)。

2.3 其他

肺炎衣原體感染與MS發(fā)病可能有關(guān)［13］，米諾環(huán)素作為廣譜抗生素抗肺炎衣原體有效。有研究發(fā)現(xiàn)MS早期病灶中血紅素氧合酶－1(HO－1)蛋白上調(diào)，導(dǎo)致病灶周圍異常鐵質(zhì)沉積及電子傳遞鏈缺陷。米諾環(huán)素可以抑制HO－1的活性、限制鐵沉積、改善影像學(xué)及臨床表現(xiàn)［14］。

3 與不同藥物聯(lián)用治療MS的協(xié)同作用

3.1 米諾環(huán)素與干擾素β(INF－β)聯(lián)合治療

INF－β作為MS免疫調(diào)節(jié)治療的一線用藥，能明顯降低復(fù)發(fā)率，但易被MMPs水解。Giuliani等［15］通過EAE模型發(fā)現(xiàn)單用亞治療劑量的INF－β或米諾環(huán)素對(duì)病情沒有影響，但是聯(lián)合米諾環(huán)素后通過抑制MMPs的產(chǎn)生及活性可延長(zhǎng)干擾素起效時(shí)間，明顯緩解疾病進(jìn)展，改善組織學(xué)表現(xiàn)。

3.2 米諾環(huán)素與醋酸格拉默(Glatiramer acetate，GA)聯(lián)合治療

GA的主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)GA－反應(yīng)性T細(xì)胞由Th1向Th2表型轉(zhuǎn)化，對(duì)于MMPs的水平及白細(xì)胞向CNS內(nèi)的侵襲沒有直接作用。Ruggieri等［16］通過臨床對(duì)照試驗(yàn)初步證實(shí)GA與米諾環(huán)素聯(lián)合治療較單藥能更明顯緩解病情。加拿大開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)［17］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GA聯(lián)合米諾環(huán)素治療對(duì)外周血單核細(xì)胞衍生樹突細(xì)胞具有疊加效應(yīng)，可加強(qiáng)抑制抗原遞呈及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，顯著改善MRI病灶、降低復(fù)發(fā)率。

3.3 米諾環(huán)素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療

Chen等通過EAE模型發(fā)現(xiàn)聯(lián)合強(qiáng)的松和米諾環(huán)素可協(xié)同上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)，治療效果優(yōu)于單藥。隨后又研究了米諾環(huán)素聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療EAE急性期的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可促進(jìn)抗炎因子產(chǎn)生，明顯緩解功能障礙程度，改善病理學(xué)表現(xiàn)［18］。

3.4 米諾環(huán)素和他汀類藥物聯(lián)合治療

Luccarini等［19］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)米諾環(huán)素和阿托伐他汀聯(lián)合治療能發(fā)揮更顯著的抗炎及抗神經(jīng)退變效果，對(duì)于EAE急性及慢性期均有顯著療效，且明顯優(yōu)于單藥。二者能通過協(xié)同抑制膠質(zhì)細(xì)胞活性，產(chǎn)生更強(qiáng)的神經(jīng)修復(fù)作用，這對(duì)于MS緩解期的恢復(fù)及阻止病情進(jìn)展尤為重要。

4 結(jié)論

米諾環(huán)素作為四環(huán)素類抗生素在臨床已經(jīng)得到長(zhǎng)期應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)立于抗生素特性以外的免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)保護(hù)作用，與不同機(jī)制的免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療有協(xié)同作用，且口服生物利用度高、價(jià)廉、副作用小，為MS長(zhǎng)期治療提供了更大的可能性。但研究指出米諾環(huán)素對(duì)MS免疫調(diào)節(jié)治療是劑量依賴性的，治療效果與CNS內(nèi)藥物濃度有關(guān)，療效隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加，但同時(shí)副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加，因此如何確定治療起始劑量、追加劑量及最大劑量等問題仍待解決。總之，仍需大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲的臨床藥物試驗(yàn)來驗(yàn)證和評(píng)價(jià)米諾環(huán)素在MS治療中的作用。

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1003－2754(2013)03－0277－02

R744.5+1

2012－11－06;

2013－02－11

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016)

秦新月，E－mail:qinxinyue@yahoo.com