黨永生，張曉剛，王 斌，宋 敏，曹林忠

(1．甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000;2．甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅蘭州 730020)

高能量復(fù)雜骨折伴骨、軟組織缺損的開放骨折一直以來是骨科處理中頗為棘手的問題。開放骨折繼發(fā)感染和軟組織缺損的修復(fù)大大增加了治療難度，繼發(fā)的感染不僅影響骨與軟組織的修復(fù)和肢體功能的恢復(fù)，嚴(yán)重時(shí)可致肢體殘廢，甚至喪失生命，是非常嚴(yán)重的并發(fā)癥。而抗生素的廣泛使用和濫用，使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，出現(xiàn)對(duì)抗生素的不敏感，使治療方法的選擇被進(jìn)一步削弱。近年來，筆者采用院內(nèi)制劑脫管散，在處理這些復(fù)雜骨折傷口感染和軟組織修復(fù)方面取得了較好療效?，F(xiàn)通過對(duì)開放骨折及其傷口特點(diǎn)的回顧分析，總結(jié)、探討脫管散促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制，為今后在臨床推廣應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 開放骨折及其傷口特點(diǎn)

開放骨折多由高暴力損傷所致，因其為高能量損傷，多伴有皮膚軟組織、骨的缺損，以及血管、神經(jīng)、肌肉不同程度的損傷。目前對(duì)這類骨折的分類方式眾多，為便于對(duì)傷者病情進(jìn)行評(píng)估，本科室收治的患者統(tǒng)一采用了Gustilo分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)經(jīng)治患者回顧研究發(fā)現(xiàn)，與Gustilo當(dāng)時(shí)的研究報(bào)道相似，GustiloⅢ型較Ⅰ型和Ⅱ型損傷幾率為高(占39%)［1］，這與損傷瞬間的能量較大相關(guān)。此類骨折的傷口特點(diǎn)是：軟組織損傷嚴(yán)重、組織缺損、血運(yùn)差、很難做到徹底清創(chuàng)、易感染。在治療方面，目前國內(nèi)外的指導(dǎo)原則［2］為：反復(fù)徹底清創(chuàng)、酌情閉合傷口、穩(wěn)定骨折端、抗生素緩釋藥物的應(yīng)用、植骨、早期進(jìn)行功能鍛煉，以及不可逆的血液循環(huán)障礙和不可控制的感染最終選擇截肢。因皮膚為人體的天然免疫防御屏障，有正常的細(xì)菌定植，當(dāng)皮膚遭到破損，細(xì)菌(包括正常定植菌和自然環(huán)境中的細(xì)菌)就趁虛而入，加之高能損傷機(jī)制，在發(fā)生骨折的同時(shí)，產(chǎn)生瞬間真空，能將鄰近的異物吸入肢體深處造成感染，同時(shí)創(chuàng)面失活壞死的組織又提供了益于細(xì)菌生長的培養(yǎng)基，為細(xì)菌的繁殖、感染創(chuàng)造了條件。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示：開放骨折造成的創(chuàng)傷感染在臨床上占50%以上［3］，而感染菌尤以金黃色葡萄球菌為主。何愛詠等［4］收集了骨科感染傷口500份分泌物標(biāo)本行細(xì)菌培養(yǎng)，總結(jié)分析感染菌株分布情況，結(jié)果顯示感染病原菌G+菌占多數(shù)，以金黃色葡萄球菌居首位(占12．9%)。羅陽等［5］亦有相似的報(bào)道。反復(fù)徹底清創(chuàng)也只是理論要求，在實(shí)踐中很難做到徹底清創(chuàng)，達(dá)到無菌，如此就給予細(xì)菌生長的機(jī)會(huì)，感染在所難免。酌情閉合傷口也視清創(chuàng)后情況而定，由于細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，和(或)慢性低毒感染，抗生素的治療作用受限，這進(jìn)一步削弱了治療效果、增加了治療難度。穩(wěn)定骨折端及植骨都是在感染創(chuàng)面控制基礎(chǔ)上的輔助治療。因此，視開放骨折及傷口特點(diǎn)的特殊性而處理創(chuàng)面，預(yù)防和控制創(chuàng)面感染是處理此類骨折的首要任務(wù)，將創(chuàng)面感染控制到最低，甚或創(chuàng)面愈合，可能在后續(xù)的治療中獲益較大。Harley等［6］對(duì)227例長骨開放性骨折進(jìn)行分析后認(rèn)為：感染和骨不連的發(fā)生同傷后處理間隔時(shí)間的長短無明顯相關(guān)，骨不連的發(fā)生同感染和損傷嚴(yán)重程度有關(guān)。這也說明了感染創(chuàng)面的處理對(duì)后續(xù)治療的重要性。

2 脫管散的臨床使用

脫管散為甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院自制的外用中藥散劑(甘藥制字Z04010880)，藥物組成為輕粉、宮粉、枯礬、麝香、冰片，在一定制備條件下運(yùn)用傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)法配制而成。該制劑符合《中華人民共和國藥典》2000版一部散劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。規(guī)格：2 g/瓶。主治功效：化腐生肌，用于一切瘡瘍破傷。用法：外用少許，吹敷患處，紗布包扎。該藥在本院骨科和外科運(yùn)用多年，對(duì)于瘡瘍破傷、潰瘍、乳癰、臁瘡等較頑固疾病的治療效果明顯。靳子明等［7］報(bào)道：對(duì)1例臁瘡患者經(jīng)久不愈的潰瘍創(chuàng)面，施以局部脫管散外用，并外敷三黃紗條換藥，每日換藥1次，用藥2周，瘡面痊愈。趙春霖［8］采用脫管散治療外科術(shù)后切口感染40例，臨床觀察發(fā)現(xiàn)脫管散治療組切口平均愈合時(shí)間為(13．75±2．53)d，較常規(guī)清潔換藥組切口平均愈合時(shí)間(15．26±2．41)d為短，兩組對(duì)比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，提出脫管散外用能明顯促進(jìn)切口愈合。楊小鋒等［9］采用陽和湯合脫管散、生肌散治療難治性骨髓炎25例，結(jié)果痊愈16例，好轉(zhuǎn)9例，無效0例，竇道閉合時(shí)間最短16 d，最長58 d。

3 脫管散促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合的機(jī)制

感染傷口(創(chuàng)面)屬于中醫(yī)學(xué)“瘡瘍”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：肌膚損傷，則邪毒外侵，壅遏皮肉筋脈，阻滯局部氣血，氣血凝滯，不通則痛;或郁久化熱，熱勝肉腐，血肉腐敗，則蒸釀液化為膿，此為外傷發(fā)病機(jī)制。膿水不能外出，則攻蝕越深，腐肉不去則新肉難生，因此治療當(dāng)以拔膿、化腐、生肌為治則，佐以清熱、燥濕、行氣。唐代孫思邈《千金方》曰：“夫癰壞后，有惡肉者，宜豬蹄湯洗去穢，次敷蝕肉膏散，惡肉盡后，敷生肌膏散，及摩四邊，令好肉速生?！弊钤缣岢隽遂罡》?。《瘡瘍經(jīng)驗(yàn)全書》云：“生此瘡漸然潰爛，膿水不干，蓋因濕熱風(fēng)毒相搏而致然也?！薄蹲C治準(zhǔn)繩·瘍醫(yī)》云：“……此因濕熱下注，淤血凝滯于經(jīng)絡(luò)，以致肌肉紫黑，癢痛不時(shí)?！币虼嗽诎文摶畷r(shí)佐以清熱燥濕之品，使火熱熄則膿腐盡。氣為血帥，氣行則血行，佐以行氣，使氣血調(diào)暢，以達(dá)解郁散結(jié)、消腫止痛之功。脫管散方中輕粉、宮粉為君臣二藥，氣味辛寒，有毒，古有云：“藥弗眩暝，沉疴難起。”二藥外用于瘡瘍，取“以毒攻毒”之意，使腐肉脫(包括潰瘍、癰疽、痂垢、死骨、異物，即感染壞死及失活的組織)，新肉生(肉芽組織爬行、修復(fù))，共奏攻毒殺蟲、化腐、生肌斂瘡之效?？莸\由明礬煅燒而成，味酸澀而性寒，可收濕、殺蟲、止癢，尤宜治瘡面濕爛搔癢者，《本草綱目》稱其有“止血定痛，蝕惡肉，生好肉，治癰疽疔毒惡瘡”功效。麝香辛溫，氣極香，走竄之性甚烈，可行血中之瘀滯，開經(jīng)絡(luò)之壅遏，具有活血通經(jīng)、止痛之效。冰片辛苦微寒，與麝香相須為用，有清熱解毒、化腐生肌、斂瘡之效。5藥合用，共奏拔毒化腐、斂瘡生肌之效。

現(xiàn)代藥理研究表明：輕粉(又名汞粉、水銀粉、膩粉)為水銀、白礬、食鹽等用升華法制成的氯化亞汞(Hg2Cl2)結(jié)晶性粉末［10］，有廣譜抑菌作用，對(duì)多種革蘭陽性與陰性菌以及致病性皮膚真菌均有良好抑菌效果。藥理研究［11］證實(shí)：汞離子能和病菌呼吸酶中的硫氫基結(jié)合，使之固定而失去原有活力，最終病原菌不能呼吸而趨于死亡;其在水中分解而成酸性溶液，對(duì)人體組織有緩和的腐蝕作用，可使與藥物接觸的病變組織蛋白質(zhì)凝固壞死，逐漸與健康組織分離而脫落，因此具有“祛腐”作用?？莸\為白礬經(jīng)煅制或其他高溫處理后的成品，化學(xué)成分主要是含水硫酸鋁鉀(純度＞99%)，藥理研究證實(shí)其對(duì)綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌有明顯抑菌作用［10］。烏恩等［12］用杯碟法研究了 10 mg/L 枯礬溶液對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等8種細(xì)菌的抑制作用，結(jié)果顯示其具有明顯的抑菌作用。已有文獻(xiàn)報(bào)道，將其用于臨床治療口腔潰瘍、中耳炎、直腸脫垂、濕疹、皰疹、膿皰病、甲溝炎、臍炎及燒傷等，取得較好療效［13］。麝香為鹿科動(dòng)物成熟雄體香囊中的干燥分泌物，為貴重的香料及急救必須藥品，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，具有顯著的抗炎作用，能有效減輕創(chuàng)面炎性反應(yīng)，并增加創(chuàng)面內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量，改善創(chuàng)面血液循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合［14］。冰片主要成分為龍腦、異龍腦，局部應(yīng)用對(duì)感覺神經(jīng)有輕微刺激，有一定的止痛及溫和的防腐作用，較高濃度時(shí)對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌及部分致病性皮膚真菌等有抑制作用［10］。趙雨千等［15］對(duì)冰片外用對(duì)大鼠外傷引起的急性疼痛的抑制作用及機(jī)制研究表明：外用冰片可通過抑制損傷處傷害性感受器的傳入信號(hào)從而對(duì)外傷性急性疼痛產(chǎn)生明顯的抑制作用。夏忠玉等［16］及孫曉萍等［17］采用小鼠灌服冰片溶液的方法對(duì)冰片的抗炎鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行研究，同樣認(rèn)為冰片具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

脫管散的組成藥物經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)和(或)臨床研究證實(shí)：脫管散有一定的抑菌、抗炎、祛腐、生肌、止痛等作用。筆者前期的體外實(shí)驗(yàn)不僅證明了脫管散對(duì)金黃色葡萄球菌具有較強(qiáng)的抑菌作用，最小抑菌濃度為0．005 g/mL［18］;還采用經(jīng)典創(chuàng)傷修復(fù)模型，以脫管散為載體，通過觀察其對(duì)大鼠創(chuàng)傷修復(fù)模型創(chuàng)面肉芽組織中相關(guān)生長因子及細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)的影響，從分子水平證實(shí)了脫管散能夠通過刺激創(chuàng)面內(nèi)細(xì)胞，促使內(nèi)源性生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、細(xì)胞外間質(zhì)-纖維連接蛋白(Fn)、轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGF-β1)、表皮生長因子(EGF)等增加，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)［19-20］。王建等［21］對(duì)健康新西蘭大白兔造模后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究脫管散對(duì)火器傷愈合的影響，結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)：脫管散對(duì)火器傷有一定的抗炎作用，能夠促進(jìn)彈道周圍肉芽組織增生，提高彈道局部羥脯氨酸、TGF-β含量，加速傷口愈合。但是因創(chuàng)傷后組織的修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的多環(huán)節(jié)過程，脫管散作為一個(gè)復(fù)方，對(duì)創(chuàng)面修復(fù)的影響也是多方面的，可能作用于修復(fù)過程的各個(gè)環(huán)節(jié)，是多味藥共同作用的結(jié)果。有文獻(xiàn)總結(jié)探討外用中藥促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合的機(jī)制，認(rèn)為中藥促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合的機(jī)制可能包括：抗菌消炎、調(diào)節(jié)創(chuàng)面免疫功能、改善局部血液循環(huán)及肉芽組織營養(yǎng)等［22］。筆者對(duì)脫管散的臨床觀察及前期的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與上述一致。

4 小結(jié)

創(chuàng)傷伴隨在人們的日?；顒?dòng)中，創(chuàng)傷后創(chuàng)面感染的處理是許多外科醫(yī)生較為棘手的問題。中藥促進(jìn)感染創(chuàng)面修復(fù)的作用日漸被證實(shí)，在臨床上以中西并重，多管齊下，綜合治療的治療措施，逐漸被許多醫(yī)生所采納。由于中藥成分的復(fù)雜性及其促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)機(jī)制的復(fù)雜性，進(jìn)行中藥促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的作用機(jī)制研究探討，對(duì)保證臨床用藥安全、提高療效有重要意義。綜上所述，筆者認(rèn)為脫管散促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合的機(jī)制主要包括：①“以毒攻毒”，以中藥(輕粉、宮粉)之毒，攻外侵邪毒(感染菌、異物等)，以達(dá)祛腐目的;枯礬、麝香、冰片改善創(chuàng)面局部氣血津液狀況，以達(dá)生肌目的，使感染壞死及失活的組織脫落，新生肉芽組織爬行，修復(fù)缺損，使創(chuàng)面逐漸愈合。②抑制細(xì)菌生長，控制創(chuàng)面感染，發(fā)揮類抗生素樣作用;同時(shí)增加創(chuàng)面內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量，促進(jìn)創(chuàng)面局部血液循環(huán)，促使肉芽組織生長，從而加速創(chuàng)面愈合。③刺激創(chuàng)面組織修復(fù)相關(guān)因子(TGF-β、EGF、bFGF、Fn等)的釋放，并調(diào)控各種生長因子在修復(fù)不同時(shí)期的表達(dá)，在創(chuàng)面修復(fù)過程中發(fā)揮對(duì)生長因子的雙向調(diào)節(jié)作用，使創(chuàng)面愈合的速度和質(zhì)量同步提高。

［1］Gustilo RB，MerKow RL，Templeman D．The management of open fracture［J］．J Bone Joint Surg Am，1990，72(2)：299-304．

［2］袁淑君．處理開放骨折的新觀點(diǎn)［J］．繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2005，19(10)：35-37．

［3］Suedkamp NP，Barbey N，Veuskens A，et al．The incidence of osteitis in open fracture．An analysis of 948 open fractures(a review of the Hannover experience)［J］．J Orthop Trauma，1993，7(5)：473-482．

［4］何愛詠，李謀林．骨科感染創(chuàng)面病原菌菌譜分析［J］．實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，19(2)：40-44．

［5］羅陽，簡(jiǎn)月奎，張雪，等．骨科外固定架相關(guān)感染的危險(xiǎn)因素及預(yù)防［J］．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18(3)：385．

［6］Harley BJ，Beaupre LA，Jones CA，et al．The effect of time to definitive treatment on the rate of nonunion and infection in［J］．J Orthop Trauma，2002，16(7)：484．

［7］靳子明，張兆芳，夏智波，等．脫管散的制備與臨床應(yīng)用［J］．甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，19(4)：38-39．

［8］趙春霖．脫管散治療外科手術(shù)后切口感染40例［J］．甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，23(4)：28-29．

［9］楊小鋒，張曉剛，屈浩然．陽和湯合脫管散、生肌散治療難治性骨髓炎 25例［J］．中醫(yī)研究，2011，24(8)：41-42．

［10］高學(xué)敏．中藥學(xué)［M］．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：418-520．

［11］李曰慶．中醫(yī)外科學(xué)［M］．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2004：38．

［12］烏恩，楊麗敏，白文明．白礬及其炮制品枯礬體外抑菌作用研究［J］．內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，29(4)：259．

［13］黃依雯，劉圣金，高麗麗．枯礬的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展［J］．中國藥房，2010，21(11)：1043-1044．

［14］曹喜紅，羅軍，周遠(yuǎn)大，等．復(fù)方麝香滴眼液的抗炎與抗菌作用研究［J］．重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，36(7)：869-871．

［15］趙雨千，呂小星，趙聰穎，等．冰片外用對(duì)大鼠后肢穿刺傷急性疼痛的抑制作用［J］．華北國防醫(yī)藥，2010，22(6)：509-511．

［16］夏忠玉，何慶，李誠秀．天然冰片膠囊的藥效學(xué)試驗(yàn)分析［J］．貴州醫(yī)藥，2006，30(4)：361-362．

［17］孫曉萍，歐立娟，宓穗卿，等．冰片抗炎鎮(zhèn)痛作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中藥新藥與臨床藥理，2007，18(5)：353-355．

［18］曹林忠．脫管散體外抑菌實(shí)驗(yàn)觀察［J］．甘肅中醫(yī)，2008，21(11)：79．

［19］張曉剛，曹林忠，蘇安平．脫管散促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)過程中相關(guān)生長因子表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(11)：2315-2318．

［20］曹林忠，張曉剛，蘇安平．脫管散對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國中醫(yī)骨傷科雜志，2007，15(11)：37-39．

［21］王建，葛寶豐，劉興炎，等．脫管散對(duì)兔肢體火器傷愈合的影響［J］．中醫(yī)正骨，2008，20(11)：13-14．

［22］廖小波，朱濤，林嘉鑫．外用中藥促進(jìn)感染創(chuàng)面愈合的機(jī)理研究概況［J］．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2010，25(5)：861-862．