高松濤, 陳淑燕, 潘國(guó)忠

（1河北聯(lián)合大學(xué), 唐山 063009; 2中國(guó)煤炭總醫(yī)院心內(nèi)科, 北京 100028）

1 流行病學(xué)

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛，非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）等一系列臨床病征。持續(xù)性高血糖是指在癥狀發(fā)作后持續(xù)至少24h的血糖≥8.9mmol/L。急性和持續(xù)性的高血糖，并不是潛在的“糖尿病狀態(tài)”。有關(guān)糖尿病的歐洲心臟調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急診收入院的ACS患者行葡萄糖耐量試驗(yàn)后，22%的患者存在既往未診斷的糖尿病，此外尚有3%的患者存在糖調(diào)節(jié)受損。高血糖是很強(qiáng)的預(yù)測(cè)不良生存率及患者住院期間并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。與血糖控制正常的糖尿病患者相比，合并高血糖的糖尿病患者住院期間死亡率明顯升高。737例非糖尿病患者ACS發(fā)作后對(duì)其進(jìn)行50個(gè)月（中位數(shù)）的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，入院血糖濃度每增加1mmol/L死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加4%。急性高血糖可以表現(xiàn)為一過(guò)性入院血糖升高，也可以是高血糖持續(xù)存在。無(wú)論其是否患有糖尿病，入院時(shí)升高的血漿葡萄糖和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平已被證實(shí)亦是ACS院內(nèi)和長(zhǎng)期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子[1]。在STEMI中，入院血糖已成為院內(nèi)充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）和死亡的主要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[2]。而空腹血糖比入院隨機(jī)血糖對(duì)預(yù)測(cè)早期死亡率更為準(zhǔn)確。多項(xiàng)研究均表明在既往無(wú)糖尿病的ACS患者中糖代謝異常高達(dá)54%～67%。而且，如果僅以空腹高血糖來(lái)確認(rèn)糖代謝紊亂的話(huà)竟會(huì)漏診20%～30%的餐后高血糖患者，因此強(qiáng)調(diào)ACS治療過(guò)程中進(jìn)行全程的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)[3-5]。

2 發(fā)生急性高血糖的原因

2.1 應(yīng)激學(xué)說(shuō)

該觀點(diǎn)認(rèn)為非糖尿病患者ACS早期血糖升高是應(yīng)激反應(yīng)所致，是機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)發(fā)生改變引起的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，機(jī)體對(duì)于ACS早期最主要為神經(jīng)應(yīng)激反射，其反應(yīng)為交感-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的強(qiáng)烈興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等分泌均增多，促進(jìn)糖原分解和糖原異生，同時(shí)抑制胰島素分泌，由此導(dǎo)致高血糖。Esposito等[6]認(rèn)為應(yīng)激性血糖升高對(duì)ACS的惡化作用是由于急性高血糖引起循環(huán)白細(xì)胞介素-18等炎癥因子水平升高的結(jié)果。非糖尿病患者ACS早期血糖應(yīng)激性增高的水平可以反映應(yīng)激性反應(yīng)的強(qiáng)烈程度。

2.2 潛在糖代謝紊亂學(xué)說(shuō)

有學(xué)者認(rèn)為ACS早期高血糖是機(jī)體的一種重要的保護(hù)機(jī)制，血糖濃度的適度增高可改善梗死周?chē)M織的能量供應(yīng)，減少梗死周?chē)娜毖該p傷。此外，也不能排除應(yīng)激性高血糖和潛在性糖代謝紊亂兩種因素同時(shí)存在的可能。當(dāng)出現(xiàn)ACS癥狀時(shí)，使得潛在的高血糖被臨床發(fā)現(xiàn)。 這一觀點(diǎn)逐步得到越來(lái)越多的動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)支持。

3 ACS伴發(fā)急性高血糖對(duì)心血管系統(tǒng)的不良影響

交感-腎上腺髓質(zhì)的強(qiáng)烈興奮，兒茶酚胺釋放增加，應(yīng)激性血糖濃度增高，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，血漿游離脂肪酸濃度增高，脂肪酸能使受損的心肌耗氧量增高，影響心肌灌注，加重心肌再灌注損傷。升高的血糖水平會(huì)引起心臟電生理活動(dòng)紊亂，甚至出現(xiàn)致命性的心律失常[7]。高血糖不利于心臟缺血早期再灌注的鈣恢復(fù)，細(xì)胞內(nèi)大量鈣堆積，引起細(xì)胞蛋白和脂質(zhì)代謝紊亂，干擾線(xiàn)粒體氧化、磷酸化過(guò)程，導(dǎo)致ATP生成障礙。由于胰島素缺乏或胰島素抵抗，葡萄糖的利用率明顯降低，脂肪加速降解，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA) ，后者增多也可以導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。高血糖產(chǎn)生的滲透性利尿作用，導(dǎo)致血容量下降和血流動(dòng)力學(xué)改變，加重心功能不全。ACS患者高血糖可引起炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，后者導(dǎo)致心律失常發(fā)生率增高，患者預(yù)后較差[8]。

高血糖可導(dǎo)致多種炎性標(biāo)記物水平增高，包括：C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、NF-κB等[9]。而炎癥介質(zhì)水平增高在合并糖尿病或糖耐量異常的ACS患者的血管炎性反應(yīng)中起著重要作用[10]。應(yīng)激性高血糖癥與首次無(wú)并發(fā)癥的ACS患者的炎性免疫反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)，并能促使心功能惡化[11]。Ravid等[12]將急性心肌梗死患者分為糖尿病高血糖組、非糖尿病高血糖組和正常血糖組，發(fā)現(xiàn)前兩組患者中最能反映自由基損害程度的脂質(zhì)過(guò)氧化物水平明顯升高，提示高血糖能夠增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷。

ACS后高血糖不僅可以促進(jìn)血小板激活和聚集，而且還可以促進(jìn)血液的凝固。急性高血糖變化伴隨凝血機(jī)制的一系列的變化，包括：纖維蛋白原半衰期縮短、纖維蛋白肽A合成和凝血酶活性增強(qiáng)、Ⅶ因子的合成和激活增加，引起纖溶減少和纖溶酶原激活物抑制劑的增加，從而產(chǎn)生血栓[13]。同時(shí)，高血糖引起糖化代謝產(chǎn)物增多，其代謝產(chǎn)物不但損傷血管內(nèi)皮，還會(huì)促進(jìn)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向受損內(nèi)皮趨化，加重內(nèi)皮損傷，打破了舒血管/縮血管比例，促進(jìn)血管收縮、管腔變窄[14]。

4 高血糖對(duì)ACS預(yù)后的影響

人們?cè)絹?lái)越注意到血糖水平對(duì)急性心血管事件的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)高血糖對(duì)ACS的預(yù)后不良有顯著的預(yù)測(cè)作用。Kersten等[15]阻斷狗冠狀動(dòng)脈誘發(fā)心肌梗死，發(fā)現(xiàn)血糖升高組的心肌梗死區(qū)占其相應(yīng)動(dòng)脈供血區(qū)的（34±4）%，而血糖正常組僅為（24±2）%，說(shuō)明高血糖可使實(shí)驗(yàn)性心肌缺血所致的梗死面積擴(kuò)大和加重缺血心肌組織的病理?yè)p害。大量的臨床研究亦表明，在ACS患者中，隨著血糖水平增高心力衰竭和心源性休克的發(fā)生率明顯增加。研究顯示快速血糖升高比慢性持久的高血糖產(chǎn)生更強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。ACS患者血糖水平越高FFA濃度越高，胰島素抵抗越強(qiáng)，心肌糖利用受損越嚴(yán)重，增加氧耗量，并潛在地加重心肌缺血?？崭寡呛筒秃?h血糖升高，即使未達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)性也明顯增加[17,18]。Timmer等[19]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于預(yù)測(cè)ACS患者長(zhǎng)期預(yù)后，入院血糖升高比先前存在的長(zhǎng)期的糖代謝異常更有意義；Christiansen等[20]人的研究發(fā)現(xiàn)ICU危重患者住院期間的最高血糖與其住院期間死亡、出現(xiàn)并發(fā)癥、反復(fù)感染等不良預(yù)后顯著相關(guān)。Van den Berghe等[21]研究結(jié)果亦提示重癥患者血糖控制在4～6.1mmol/L較合適。Svensson等[22]發(fā)現(xiàn)住院期間連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖最低值＞6.7mmol/L的ACS患者30天死亡率較最低血糖介于3.1～6.7mmol/L者顯著升高46%，且這一作用不受入院時(shí)血糖水平的影響。大量的資料整理分析顯示，ACS患者不良事件發(fā)生率及死亡率均隨血糖水平的增高而增加。

5 ACS血糖管理的主要問(wèn)題

目前，對(duì)ACS患者急性高血糖的臨床治療情況，特別是動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，還沒(méi)有大樣本的研究，所以很多非糖尿病的高血糖患者的病情并沒(méi)有得到充分的重視。而這些非糖尿病的高血糖患者其預(yù)后往往比糖尿病患者更差，因此將ACS患者的血糖，尤其是非糖尿病ACS患者血糖控制在合理的范圍是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。HbA1c是評(píng)價(jià)糖尿病患者血糖控制水平的有用工具，但對(duì)ACS患者院內(nèi)及短期死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值有限[23,24]。有研究表明，即使輕微的血糖升高也對(duì)ACS患者具有臨床意義[6]，而影響ACS的預(yù)后[25]。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)所有既往無(wú)明確糖尿病病史且ACS后伴有高血糖的患者，出院前應(yīng)查HbA1c，至少在ACS起病后4d查空腹血糖。上述檢查不應(yīng)該延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間。如果HbA1c和空腹血糖水平在正常范圍內(nèi)，不必常規(guī)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。治療方案：（1）ACS入院患者的高血糖（血糖水平高于11.1mmol/L）的處理：在避免發(fā)生低血糖的前提下，維持血糖水平低于11.1mmol/L。開(kāi)始即可以考慮給予可調(diào)節(jié)劑量的胰島素輸注，并同時(shí)定時(shí)監(jiān)測(cè)血糖。（2）對(duì)因ACS入院的患者，不常規(guī)給予胰島素強(qiáng)化治療（靜脈輸注胰島素和葡萄糖，同時(shí)補(bǔ)鉀或不補(bǔ)鉀）控制高血糖，是因?yàn)樯袩o(wú)證據(jù)表明胰島素強(qiáng)化治療比常規(guī)治療更有效，相反胰島素強(qiáng)化治療費(fèi)用略微昂貴而且發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于一般糖尿病患者，推薦將的HbA1c控制在6.5%～7.0%以下；由于低血糖事件對(duì)心血管病高?；颊哳A(yù)后可產(chǎn)生顯著的不利影響，追求過(guò)低的血糖水平可能會(huì)顯著增加低血糖事件的發(fā)生率，而對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此對(duì)于高齡、糖尿病病史較長(zhǎng)、心血管整體危險(xiǎn)水平較高、具有嚴(yán)重低血糖事件史、預(yù)期壽命較短以及并存多種疾病的患者應(yīng)采取寬松的治療策略，并根據(jù)其整體危險(xiǎn)水平確定個(gè)體化的血糖目標(biāo)。此類(lèi)患者的血糖一般控制在空腹血糖＜7.8mmol/L，負(fù)荷2h血糖＜11.1mmol/L，并應(yīng)慎重對(duì)待低于7%的HbA1c目標(biāo)值。

盡管臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)高血糖對(duì)ACS患者預(yù)后的不良影響，但具體臨床實(shí)踐中大部分ACS患者的高血糖仍未得到及時(shí)合理的處理，而且還有許多問(wèn)題待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究給予解答。包括：（1）ACS患者高血糖定義無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多項(xiàng)大型臨床隨機(jī)研究對(duì)ACS患者的高血糖定義有所不同，如何限定合適的高血糖界定值還有待于進(jìn)一步的研究。（2）強(qiáng)化血糖控制的靶目標(biāo)無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于既往確診糖尿病或未診斷糖尿病的ACS患者的血糖控制靶目標(biāo)也可能存在差別。（3）目前住院ACS患者強(qiáng)化控制血糖的具體方法尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，其安全性、有效性和可行性尚有待于證實(shí)[26]。

綜上所述，ACS時(shí)伴發(fā)高血糖甚為常見(jiàn)，不僅要監(jiān)測(cè)空腹血糖，還要監(jiān)測(cè)餐后血糖，因?yàn)樵絹?lái)越多的證據(jù)表明，糖耐量受損階段即存在大血管病變，餐后2h血糖水平與空腹血糖相比可更好地預(yù)測(cè)心血管疾病和全因死亡[27]。糾正血糖紊亂有利于糾正機(jī)體能量代謝紊亂，并改善神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)失衡，有利于改善患者預(yù)后[28]。通過(guò)上述分析，建議臨床工作中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)ACS患者的血糖，使住院期間患者血糖得到合理的控制，以改善ACS患者的短期及出院后的長(zhǎng)期預(yù)后。

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