葉 進 吳創(chuàng)炎

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科 (湖北武漢，430022)

1 臨床表現(xiàn)

GS典型的表現(xiàn)為青春期開始輕微的間歇性黃疸［3］?；颊叩姆墙Y(jié)合膽紅素水平在脫水、禁食、并發(fā)疾病、月經(jīng)和過度勞累后通常超過正常值上限，少有腹痛、上腹部脹滿感、疲勞和厭油等其他非特異性癥狀［4］。另外GS被認(rèn)為是一個良性的狀態(tài)，因其不影響肝功能和組織學(xué)變化，不會導(dǎo)致慢性肝臟炎癥、組織學(xué)變化或纖維化［3］，所以并不需要對患者進行特定的治療和長期的檢測。然而，在母乳喂養(yǎng)時或合并G-6-PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏、地中海貧血、球形紅細(xì)胞癥或者囊性纖維化等疾病時，GS會加重高膽紅素血癥和/或膽石癥。

2 遺傳背景與發(fā)病機制

引起GS的基因?qū)儆赨GT1A(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶)超基因家族，位于染色體2q37［5］。其中最常見的基因型是UGT1A1*28［6］，是位于啟動子TATA盒的兩個堿基 (TA)插入，使A(TA)6TAA突變成A(TA)7TAA。該突變使UGT1A1轉(zhuǎn)錄減少70%。研究表明，在12%的蘇格蘭人，16%的歐洲人［6］，12% 的印度人［8］，8% 的埃及人［9］和23%非洲裔美國人中［10］都發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28純合子變異，而在中國和日本人群中，這一變異率相對較低。在1991年Ritter等首先證實UGT1A1具有葡糖醛酸化活性［11］。Lin等［12］發(fā)現(xiàn) UGT1A1 可能是控制人體內(nèi)血清膽紅素水平的主要基因。1995年Bosma等［6］在10個GS患者中發(fā)現(xiàn)了UGT1A1*28，導(dǎo)致了UGT的減少。

膽紅素本身不溶于水，無法排除體外，只有葡萄糖醛酸化之后才能通過膽道和腎臟排出，而UGT1A1是唯一能夠催化膽紅素水溶的酶［13］。在GS患者中，UGT的活性降低到了正常的30%，導(dǎo)致了非結(jié)合膽紅素血癥［14］。

3 診斷

GS的診斷是排他性的，是指在肝酶正常且沒有肝膽疾病以及溶血 ［網(wǎng)狀細(xì)胞不增高，全血細(xì)胞數(shù)正常，結(jié)合珠蛋白和乳酸脫氫酶水平正常以及Coombs(抗人球蛋白)試驗陰性］癥狀的情況下的非結(jié)合膽紅素血癥［15］。此外還應(yīng)該通過病史和體檢排除其他可以引起非結(jié)合膽紅素升高的原因，如血腫、甲狀腺功能亢進、藥物作用及橫紋肌溶解等。當(dāng)然Crigler-Najjar綜合征Ⅰ型、Ⅱ型也應(yīng)該排除。

還有一些試驗對GS有輔助診斷價值，最常見的試驗有兩類，一種是饑餓試驗，另一種是藥物診斷試驗，通過比較試驗前后膽紅素水平變化進行輔助診斷。饑餓試驗是指限制每日熱量攝入在400千卡，然后能在24～48小時觀察到非結(jié)合膽紅素增高到2～3倍［16，17］。藥物診斷試驗包括利福平試驗、煙酸試驗［16］和苯巴比妥試驗［17］。利福平試驗包括兩種方法:一種是在禁食12～24小時后服用900mg利福平，2～6小時后血清膽紅素的絕對值增高，＞1.9mg/dl可以診斷為GS;另一種是在非禁食狀態(tài)，服用利福平4～6小時后血清膽紅素增高超過1.5mg/dl也可以診斷為GS［18］。煙酸試驗是指GS患者禁食一夜后靜脈注射50mg煙酸后出現(xiàn)了非結(jié)合膽紅素的升高［16］。而苯巴比妥是UGT的誘導(dǎo)劑，能顯著地減少GS患者的血清非結(jié)合膽紅素水平。但是這些試驗在患有肝炎或其他肝臟疾病的患者中也有可能呈陽性，因此特異性不高。近年來利用薄層色譜法，顯示單葡萄糖醛酸酯到雙葡萄糖醛酸酯的比率升高來反映UGT活性降低，也可輔助GS診斷。

當(dāng)GS診斷出現(xiàn)困難時，還可以通過肝活檢、經(jīng)內(nèi)鏡膽管造影來確定診斷，但由于是有創(chuàng)的檢查，存在一定的風(fēng)險。而利用基因測序的方法測定UGT1A1*28的純合子變異來幫助GS診斷［6］，既可以確診GS，也沒有相應(yīng)的風(fēng)險。

4 處理和預(yù)后

因為GS是一個良性過程，所以不需要特殊治療;一旦診斷明確，就應(yīng)該告知患者，GS是一種良性疾病，不需要任何的飲食限制。

5 其他

盡管GS是一個良性過程，但Gilbert基因型被證實與膽石癥風(fēng)險顯著相關(guān)［19］，而在表型正常的人群則沒有這一風(fēng)險;另外GS和遺傳性球形紅細(xì)胞增多的復(fù)合遺傳也增加了膽結(jié)石的風(fēng)險。Gilbert基因型影響了膽石病的患病率和地中海貧血患者的發(fā)病年齡，它也可能是鐮狀紅細(xì)胞病老年患者發(fā)生膽結(jié)石的一個危險因素［20］。

膽紅素具有很強的抗氧化特性，在體外可以減少血漿的氧化［21］。在弗雷明漢研究所對心臟的研究發(fā)現(xiàn)，高膽紅素水平和存在的UGT1A1*28等位基因都與心血管疾病較低風(fēng)險相關(guān)，這可能是與膽紅素的抗氧化有關(guān)［12］。在糖尿病合并GS患者中也發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激標(biāo)志物和炎癥因子的減少與心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率低的現(xiàn)象。

GS能降低子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險［22］，改善霍奇金淋巴瘤患者預(yù)后［23］。這種保護效果可能也歸功于膽紅素的抗氧化特性。有學(xué)者在2004年的病例對照研究中，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28所代表的低UGT1A1活性與子宮內(nèi)膜癌低風(fēng)險性相關(guān)。而且近年來他們進一步發(fā)現(xiàn)UGT1A1的基因變異是子宮內(nèi)膜癌的一個保護因素?；羝娼鹗狭馨土?，通常是一個預(yù)后較好的惡性腫瘤，人們分析研究了313例霍奇金氏淋巴瘤患者的谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶，細(xì)胞色素P450和UGT1A1基因變異后發(fā)現(xiàn)，UGT1A1*28等位基因與較好的預(yù)后相關(guān)，這提示著UGT1A1*28可能影響霍奇金淋巴瘤的預(yù)后［23］。然而，UGT1A1的活動導(dǎo)致的雌激素和誘變劑的葡糖醛酸化減少，有可能會增加結(jié)腸癌和乳腺癌的患病風(fēng)險［24］。

由于UGT系統(tǒng)還擔(dān)負(fù)著許多治療藥物的葡糖醛酸化功能，GS患者中這個過程的減少可能會影響藥物的代謝。有研究表明GS是伊立替康和阿扎那韋毒性的一個藥物遺傳學(xué)危險因素［25，26］，由于UGT活性降低，伊立替康和阿扎那韋不能完全代謝，增加了毒副作用。還有一些藥物如撲熱息痛、奧沙西泮等是UGT底物，但目前還沒有足夠的確鑿的數(shù)據(jù)表明GS與這些藥物的藥物遺傳學(xué)聯(lián)系。

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