李 楠 馮振中 谷從友 葛 霞 趙 艷

（蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科，蚌埠醫(yī)學院病理學教研室，安徽省感染與免疫重點實驗室，安徽233030）

胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS）是臨床與病理上均少見的一種胃癌亞型，具有高度惡性、侵襲力強和預后不良的特征?，F(xiàn)報道5例胃肝樣腺癌并結合文獻復習，探討其臨床病理學特征、發(fā)生機制和免疫組化表達，以提高對胃肝樣腺癌的認識和診斷水平，為臨床治療和判斷預后提供依據(jù)。

材料和方法

1．材料

收集蚌埠醫(yī)學院病理學教研室暨第一附屬醫(yī)院病理科，2007年1月至2012年1月病理外檢中診斷的胃癌523例，檢索出HAS 5例，均為手術切除標本，所有病例均有完整的臨床、病理及隨訪資料，入選病例隨訪至患者死亡或截至2012年1月，隨訪時間為3個月－24個月，經(jīng)兩位副主任醫(yī)師以上的病理學專家閱片確診。

2．方法

標本均經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色及免疫組化標記（S－P法）。甲胎蛋白（AFP）、a1－抗胰蛋白酶（a1－AAT）、α1抗糜蛋白酶（a1－ACT）、癌胚抗原（CEA）、Hep par 1及S－P試劑均購自福州邁新生物技術公司，過程步驟嚴格按照說明書操作。

結 果

1．臨床資料

5例HAS患者，男性4例，女性1例，年齡54－65歲，平均58歲。臨床主要表現(xiàn)為上腹部不適、胃脹痛、進食后腹塊、黑便或大便隱血，伴消瘦、乏力、納差等，病程1月至1年，平均6個月。5例術前經(jīng)胃鏡活檢，病理診斷為胃癌，后行根治性胃大部切除，經(jīng)病理檢查確診為HAS。

2．病理檢查

2．1巨檢

腫塊位于胃竇4例，賁門1例；潰瘍型3例，長徑2．5cm－4．5cm，結節(jié)蕈傘型2例，長徑4．0cm－8．0cm，切面灰白質(zhì)硬，均浸潤至胃壁漿膜層。3例伴胃周圍淋巴結轉(zhuǎn)移，1例伴淋巴結、大網(wǎng)膜和腹膜廣泛性轉(zhuǎn)移，1例除淋巴結轉(zhuǎn)移外尚有肝臟轉(zhuǎn)移。

2．2組織病理學

5例胃肝樣腺癌不同程度混合管狀腺癌、粘液性癌和低分化腺癌等胃癌組織學成分，但均與肝樣分化的腺癌之間具有移行關系。具有肝樣分化特征的癌細胞排列呈小梁狀、巢團狀（圖1），呈肝細胞樣的形態(tài)特征，多角形、胞質(zhì)嗜酸性或嗜雙色性，可見細小顆粒，核呈空泡狀，有明顯核仁，核分裂像易見，癌細胞索之間為豐富的血竇，纖維成分很少，局部區(qū)域可見細胞內(nèi)外透明小球（圖2）。

2．3免疫表型

5例HAS中，肝樣腺癌區(qū)域AAT、ACT染色全部陽性，AFP 4例陽性，2 例 Hep par 1灶性陽性；而CEA染色在肝樣腺癌區(qū)域弱陽性或陰性，在普通胃腺癌區(qū)域CEA全部陽性，較肝樣腺癌區(qū)域明顯增強。

討 論

1985年Ishikura［1］首次發(fā)現(xiàn)并命名 HAS，1988年國內(nèi)首次報道該病例［2］，由于HAS與普通型胃癌的治療與預后不同，其生物學行為更趨惡性，因此在臨床治療和病理診斷方面均應高度關注、注意鑒別。

1．臨床特征

腫瘤最常發(fā)生于胃，也可發(fā)生其他部位，包括食管、壺腹部、膽囊、結腸、腎上腺、腎臟、膀胱、子宮和陰道等［3－4］。HAS男性多見，占80．4%，平均年齡57．8歲。臨床表現(xiàn)無明顯特異性，以上腹悶痛、腹脹、返酸、黑便及消瘦等癥狀為主，常常伴有血清甲胎蛋白升高。腫瘤主要位于胃竇部，占67．5% ，胃底部占25% ，胃體部占7．5%。X線鋇餐檢查病灶處充盈缺損呈腔內(nèi)龕影（注：潰瘍型胃癌的表現(xiàn)）。術前胃鏡活檢結合病理檢查，均能診斷胃癌，但由于取材組織較小，確診為HAS的僅為9．3%，絕大部分病例經(jīng)胃癌根治術后予以證實。

2．組織病理學

HAS有較特殊的組織學形態(tài)，主要由不同而又密切相關的腺癌區(qū)和肝樣分化區(qū)兩部分組成，兩者常相互交叉或有移行關系。組織學上主要有四個特點：①腺癌區(qū)為乳頭狀腺癌或管狀腺癌，而肝樣分化區(qū)的癌細胞與肝癌相似，細胞大，形態(tài)不規(guī)則，胞漿豐富、嗜酸性，部分癌細胞胞漿透亮，核仁大而明顯、居中，可見核分裂像、巨核或畸形核；癌細胞為富于血竇或小血管的纖維組織分割成梁索狀或島狀。②癌細胞內(nèi)外出現(xiàn)PAS陽性的嗜酸性玻璃樣小體。③癌細胞廣泛地侵犯血管，部分癌細胞可見膽汁分泌，毛細膽管樣結構內(nèi)見膽栓形成。④超微結構癌細胞表面見帶有微絲束的微絨毛，呈腸上皮型分化，細胞膜連接處有連接復合體，癌細胞圍成管腔樣，類似于毛細膽管。本文5例HAS中癌細胞內(nèi)和細胞間均見嗜酸性玻璃樣小體，位于腺癌區(qū)及肝癌樣分化區(qū)，肝癌樣區(qū)更為多見；2例癌細胞胞漿內(nèi)有膽色素；3例在胃黏膜下層、肌層及漿膜下的靜脈內(nèi)有癌細胞浸潤。

3．免疫表型

肝樣腺癌的免疫組化標記主要陽性表達AFP（圖3），AAT和ACT標記可以作為參考診斷指標（圖4）。Hep par 1是正常肝細胞與腫瘤性肝細胞所特有的單克隆抗體，在肝細胞癌中陽性表達的敏感性和特異性分別為80%和90%，提示這種抗體是有效的肝細胞分化的免疫組化標記物。在肝外病變中，尤其伴有肝樣形態(tài)學特征的腺癌中可出現(xiàn)陽性反應，證實為肝樣分化［5］。Maitra等［6］報道7例肝樣腺癌病例（6例胃、1例膽囊），免疫表型 AFP（5／7）和AAT（5／7）陽性，而 Hep Par 1為灶性陽性（6／7），是肝外肝樣腺癌診斷的重要參考指標。

4．鑒別診斷

HAS主要與普通型胃腺癌、原發(fā)性肝細胞癌累及胃相鑒別。當胃腺癌中查見肝細胞樣分化特征，應結合鏡下表現(xiàn)和免疫組化標記，給予病理診斷和鑒別診斷。Takahashi等［3］報道一例腹膜的彌漫性肝樣腺癌，臨床癥狀為大量腹水，腹腔彌漫性多發(fā)性結節(jié)，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，血清和腹水中AFP蛋白水平明顯升高。因此，我們認為AFP的免疫檢測應作為胃癌患者術前的常規(guī)檢查，當患者血清中AFP增高時，除了考慮肝臟或生殖細胞腫瘤外，還要對腹部進行詳細的檢查以早期發(fā)現(xiàn)HAS。對于差分化胃癌的組織標本，病理應該常規(guī)進行 AFP、AAT、ACT和Hep Par 1抗體的免疫組化染色，可減少漏診和誤診，提高HAS的診斷準確率［7］。

HAS與原發(fā)性肝細胞癌累及胃鑒別如下：①原發(fā)性肝癌大多合并有肝硬化，B超可見肝臟內(nèi)的病灶，HAS合并肝臟病變的少見；②原發(fā)性肝癌無乳頭狀結構，管狀結構極少見，而絕大多數(shù)HAS與乳頭狀或管狀腺癌共存；③原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移至胃壁者首先侵犯胃漿膜層，并呈結節(jié)狀、膨脹性凸向黏膜面；而HAS是胃黏膜上皮或腺體處的癌變，向漿膜層浸潤生長。

本組523例胃癌中檢出5例HAS，比例約為1%，較文獻報道的胃癌中HAS發(fā)生率2．4%－15%為低［8］，可能存在以下原因：①臨床上對胃癌患者一般常規(guī)不做AFP檢測；②病理醫(yī)生缺乏對HAS的認識，忽略了具有肝細胞樣分化特征的胃癌形態(tài)學結構，未能結合免疫表型 AFP、AAT、ACT、Hep par 1的應用，最終僅診斷為差分化腺癌；③不同病理醫(yī)師對HAS診斷標準的理解和把握尺度不同。

5．發(fā)生機制

在胚胎發(fā)育過程中，胃和肝臟都是從原腸的前腸干細胞分化而來，推測胃粘膜干細胞癌變過程中，模擬了胃粘膜腺細胞或肝細胞分化，從而形成胃肝樣腺癌［9］。此外，全身多處肝外組織器官也可發(fā)生肝樣腺癌，例如胰腺、肺臟、子宮和食道等，故肝樣腺癌可能是內(nèi)胚層腫瘤的一個重要的組織學亞型［10］。除肝細胞癌、卵黃囊瘤、畸胎瘤、精原細胞瘤以外，AFP顯著升高也是HAS的重要臨床檢驗指標，胃癌患者血清AFP增高的原因包括①胃癌肝轉(zhuǎn)移灶的周圍，刺激新生或增生的肝細胞產(chǎn)生AFP；②HAS的肝樣分化區(qū)產(chǎn)生的AFP。

6．治療與預后

目前HAS以根治性胃大部切除治療為主，輔以放療、化療等綜合性治療。HAS的生物學行為不同于一般類型胃癌，屬于惡性程度更高、侵襲性更強、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、預后更差的特殊類型胃癌。本組所有病例中，胃粘膜下層、肌層及漿膜下的小血管內(nèi)有癌細胞浸潤和癌栓形成，并出現(xiàn)淋巴結、網(wǎng)膜、肝臟轉(zhuǎn)移。HAS惡性程度高、預后差的原因，可能與癌細胞產(chǎn)生蛋白酶抑制劑AAT及ACT有關，即抑制由蛋白酶參與的效應T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用。此外，HAS過量產(chǎn)生AFP，而AFP也具有免疫抑制作用［11］。

本文5例HAS患者中，4例已死亡，生存期1－10月，隨訪發(fā)現(xiàn)，患者預后與血清AFP水平密切相關，術后血清AFP水平越高，患者預后越差。及時、準確的病理診斷，對于HAS的治療及預后判斷具有重要指導作用。

圖 版 說 明

圖1 癌細胞排列成實性巢狀，以血竇為間質(zhì)．（HE╳100）

圖2 細胞內(nèi)外圓形透明小球．（HE╳400）

圖3 AFP在胃肝樣腺癌中的陽性表達．（SP╳400）

圖4 ACT在胃肝樣腺癌中的陽性表達．（SP╳400）

EXPLANATION OF FIGURES

Fig．1Cancer cells were arranged in a solid nest，separated by plentiful sinusoid－like blood vessels．（HE╳100）

Fig．2Round transparent globules intra－cellularly and ectocellularly．（HE╳400）

Fig．3Expression of AFP was observed in HAS．（SP╳400）

Fig．4Expression of ACT was observed in HAS．（SP╳400）

［1］shikura H，F(xiàn)ukasawa Y，Ogasawa K，et al．An AFP－producing gastric carcinomawith features of hepatoid differentiation，a case report．cancer，1985，56（4）：840－848

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