彭萬勝 陳 信 楊小云 諸宏偉 王 磊 劉恩梅

自從1971 年持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)被用于治療新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)［1］，多項(xiàng)研究已確立CPAP 治療早產(chǎn)兒RDS 的作用［2］。CPAP 主要是使有自主呼吸的患者接受高于大氣壓的氣體，增加肺的功能殘氣量，防止呼氣時(shí)肺泡塌陷［3］。并且從開始的氣管插管應(yīng)用發(fā)展到目前無創(chuàng)應(yīng)用如經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(NCPAP)［4］。目前證據(jù)證實(shí)NCPAP 是早產(chǎn)兒合適的呼吸支持技術(shù)之一［5，6］。有研究表明早產(chǎn)兒早期應(yīng)用(生后即刻或30 min)NCPAP可能減少氣管插管呼吸機(jī)的應(yīng)用，且未增加并發(fā)癥［7～11］，同時(shí)NCPAP 可減少呼吸機(jī)拔管后的再插管率［12］。2005 年Subramaniam 等［13］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，早產(chǎn)兒早期應(yīng)用NCPAP 未見明顯的益處。但近年又有多項(xiàng)早產(chǎn)兒早期應(yīng)用NCPAP 的文獻(xiàn)發(fā)表［14～21］，有必要在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步評(píng)價(jià)早期應(yīng)用NCPAP 在早產(chǎn)兒中的價(jià)值。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①胎齡≤32 周的早產(chǎn)兒;②RCT 文獻(xiàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語種不限;③治療組為早期應(yīng)用或預(yù)防性應(yīng)用NCPAP(不聯(lián)合其他預(yù)防措施)，對(duì)照組為不予NCPAP 干預(yù)或予以氣管插管或予以肺表面活性物質(zhì)(PS)。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用率、PS 應(yīng)用率、RDS 發(fā)生率和病死率;次要結(jié)局指標(biāo):支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、氣胸、顱內(nèi)出血(IVH)、腦室周圍白質(zhì)病變(PVL)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和敗血癥發(fā)生率;氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間，氧氣持續(xù)時(shí)間。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館(2011年4 期)、Cochrane 臨床對(duì)照試驗(yàn)庫(kù)(CENTRAL)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2011 年12 月。此外還手工檢索兒科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編及學(xué)位論文(來源于安徽省蚌埠醫(yī)學(xué)院圖書館館藏資料)。

1.3.2 檢索詞 中文檢索式:經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣AND(早產(chǎn)兒 OR 低出生體重兒);英文檢索式:(prophylactic nasal CPAP OR early nasal CPAP)AND(preterm infants OR low birth weight infants)。

1.3.3 全文獲取途徑 ①檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、館藏期刊和館際互借方式獲取;②直接與作者聯(lián)系索取。

1.4 資料提取 由彭萬勝和陳信獨(dú)立提取資料，交叉核對(duì)。包括:①文獻(xiàn)的基本特征:文題、年份、出處、研究者姓名和聯(lián)系方式等;②納入文獻(xiàn)研究對(duì)象的基本特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 采用Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0 推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚［22］，包括6 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)6 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。由彭萬勝和陳信分別獨(dú)立進(jìn)行，分級(jí)意見不一致時(shí)由楊小云進(jìn)行評(píng)價(jià)，仍有爭(zhēng)議者由研究組成員共同討論決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用率的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI 表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI 表示。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，依據(jù)臨床異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，P≤0.1時(shí)，研究間存在顯著異質(zhì)性;采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≤25%為研究結(jié)果間存在低度異質(zhì)性;I2～50%為存在中度異質(zhì)性;I2＞50%為存在高度異質(zhì)性。當(dāng)結(jié)果不存在明顯異質(zhì)性時(shí)采用固定模型分析，當(dāng)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)無法進(jìn)行Meta 分析的文獻(xiàn)采用描述性分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)一般情況 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)244 篇，其中中文文獻(xiàn)96 篇，外文文獻(xiàn)148 篇。最終8 篇文獻(xiàn)［14～21］進(jìn)入Meta 分析，英中文文獻(xiàn)分別為7 篇［14～20］和1 篇［21］(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

4 篇文獻(xiàn)［17，19～21］早產(chǎn)兒胎齡為27 ～32 周，文獻(xiàn)［14］早產(chǎn)兒胎齡為26 ～30 周，文獻(xiàn)［15，16，18］早產(chǎn)兒胎齡為23 ～28 周。早產(chǎn)兒出生體重在600 ～2 240 g，5 篇文獻(xiàn)［14～16，18，21］早產(chǎn)兒出生體重＜1 500 g。單中心研究3篇［17，20，21］，多中心研究5 篇［14～16，18，19］。7 篇文獻(xiàn)［14～19，21］試驗(yàn)組均為早期應(yīng)用NCPAP，5 篇文獻(xiàn)［15，17，19～21］對(duì)照組采用氧氣，文獻(xiàn)［14，16］對(duì)照組應(yīng)用PS，文獻(xiàn)［18］對(duì)照組應(yīng)用氣管插管呼吸機(jī)。文獻(xiàn)［20］試驗(yàn)組部分早期應(yīng)用NCPAP，僅可提取氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用的數(shù)據(jù)。7 篇文獻(xiàn)NCPAP壓力設(shè)置為4 ～6 cmH2O，文獻(xiàn)［18］壓力設(shè)置為8 cmH2O。NCPAP 連接裝置:文獻(xiàn)［15，17］為面罩，文獻(xiàn)［14，16］為鼻罩，文獻(xiàn)［18，19］為鼻塞，文獻(xiàn)［21］為鼻導(dǎo)管，文獻(xiàn)［20］為鼻咽管。納入8 篇RCT 文獻(xiàn)的一般情況見表1。

2.2 文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 8 篇文獻(xiàn)均提及采用隨機(jī)化分組，其中文獻(xiàn)［17，19，21］使用隨機(jī)數(shù)字法，文獻(xiàn)［14，18，20］為模塊隨機(jī)化方法，文獻(xiàn)［15，16］未描述具體隨機(jī)化方法。6 篇文獻(xiàn)［14，16～20］實(shí)施分配隱藏方法，8 篇文獻(xiàn)均未實(shí)施盲法。8 篇文獻(xiàn)［14～21］均報(bào)道了病例失訪情況。6 篇文獻(xiàn)［14，16～20］無選擇性報(bào)道研究結(jié)果，其他偏倚均未描述。

案例1 抽測(cè)17名學(xué)生，他們的邏輯思維能力成績(jī)?yōu)閄，數(shù)學(xué)學(xué)業(yè)成績(jī)?yōu)閅，得到兩組數(shù)據(jù).請(qǐng)研究X與Y之間的相關(guān)性.

表1 納入8 篇RCT 文獻(xiàn)的一般情況Tab 1 Characteristic of 8 RCTs included in the meta analysis

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1.1 氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用率 6 篇文獻(xiàn)［15～17，19～21］報(bào)道兩組的氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P =0.004，研究間異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，NCPAP 組和對(duì)照組氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=－0.09，95%CI:－0.19 ～0.02，P =0.09(圖2)。根據(jù)胎齡、出生體重、是否多中心研究、對(duì)照組干預(yù)措施、NCPAP 的壓力設(shè)置和連接裝置進(jìn)行亞組分析，亞組內(nèi)異質(zhì)性仍較明顯。

2.3.1.2 RDS 發(fā)生率 文獻(xiàn)［17，19］報(bào)道兩組RDS 發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.17，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，NCPAP 組和對(duì)照組RDS 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.81，95%CI:0.59 ～1.10，P=0.18(圖3)。

圖2 NCPAP 組和對(duì)照組氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用率比較的Meta 分析Fig 2 Comparison of the rate of using intubation between prophylactic NCPAP and control groups

圖3 NCPAP 組和對(duì)照組RDS 發(fā)生率比較的Meta 分析Fig 3 Comparison of the incidence of RDS between prophylactic NCPAP and control groups

2.3.1.3 PS 應(yīng)用率 4 篇文獻(xiàn)［15，18，19，21］報(bào)道兩組PS 應(yīng)用率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P =0.25，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，NCPAP 組PS 應(yīng)用率顯著低于對(duì)照組，RR=0.72，95%CI:0.64 ～0.80，P ＜0.000 01(圖4)。

圖4 NCPAP 組和對(duì)照組PS 應(yīng)用率比較的Meta 分析Fig 4 Comparison of the use of surfactant treatment between prophylactic NCPAP and control groups

2.3.1.4 病死率 6 篇文獻(xiàn)［14～19］報(bào)道兩組的病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.15，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，NCPAP 組和對(duì)照組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR =0.90，95%CI:0.73 ～1.11，P =0.31(圖5)。根據(jù)對(duì)照組干預(yù)措施和NCPAP 連接裝置6 項(xiàng)試驗(yàn)分成3 個(gè)亞組，亞組內(nèi)無異質(zhì)性。對(duì)照組給予PS 和連接裝置為鼻罩組的2 項(xiàng)研究［14，16］匯總結(jié)果RR 為0.78(95%CI:0.61 ～0.98，P=0.04)，結(jié)果顯示早期應(yīng)用NCPAP 組較對(duì)照組病死率降低。

圖5 NCPAP 組和對(duì)照組病死率比較的Meta 分析Fig 5 Comparison of the mortality between prophylactic NCPAP and control groups

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.3.2.3 并發(fā)癥 3 篇文獻(xiàn)［14，17，18］報(bào)道了兩組氣胸發(fā)生率，研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，NCPAP 組氣胸發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，RR =2.13，95%CI:1.28 ～3.56，P =0.004(表2)。NCPAP 組和對(duì)照組BPD、氣漏、IVH、ROP、NEC、PDA 和敗血癥等發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 NCPAP 組和對(duì)照組次要結(jié)局指標(biāo)的Meta 分析Tab 2 Meta-analysis of secondary outcomes between prophylactic NCPAP group and control group

3 討論

3.1 證據(jù)的總體評(píng)價(jià) 本Meta 分析納入8 篇文獻(xiàn)［14～21］，均對(duì)基線水平進(jìn)行了比較，兩組基線資料均具可比性。6篇文獻(xiàn)［14，17～21］描述具體的隨機(jī)化方法，6 篇文獻(xiàn)［14，16～20］采用明確的分配隱藏方法，提示選擇偏倚的可能性不大;8篇文獻(xiàn)均未實(shí)施盲法［14，21］，考慮到觀察指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，測(cè)量偏倚的可能性不大;8 篇文獻(xiàn)對(duì)失訪情況進(jìn)行了說明，文獻(xiàn)的失訪率均低于20%。提示納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度較高。

3.2 臨床療效評(píng)價(jià) 本Meta 分析納入了8 項(xiàng)研究，早產(chǎn)兒胎齡均≤32 周，而胎齡＞32 周早產(chǎn)兒的相關(guān)研究未檢索到。這可能與胎齡＞32 周的早產(chǎn)兒需要應(yīng)用呼吸支持技術(shù)較少有關(guān)。正如歐洲早產(chǎn)兒RDS 管理指南推薦胎齡＜30 周的具有RDS 高危因素的早產(chǎn)兒不需機(jī)械通氣時(shí)均應(yīng)采用CPAP［23］。對(duì)8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，胎齡≤32 周早產(chǎn)兒早期應(yīng)用NCPAP 不能顯著減少氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用、RDS 發(fā)生率和病死率，但可降低PS 應(yīng)用率。一項(xiàng)預(yù)防性NCPAP 和治療性NCPAP 非隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，預(yù)防性NCPAP 可降低胎齡＜32 周早產(chǎn)兒PS 和氣管插管呼吸機(jī)的應(yīng)用［10］。本Meta 分析同時(shí)顯示，對(duì)于胎齡23 ～28 周的早產(chǎn)兒，早期應(yīng)用NCPAP 可顯著降低氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間(MD=－3.1 d)。而對(duì)于胎齡＜28 周早產(chǎn)兒，呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)則BPD 的發(fā)生率越高［24］，所以降低呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間具有較大臨床意義。

本Meta 分析也對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行呼吸支持常見的并發(fā)癥進(jìn)行評(píng)價(jià)，PDA、敗血癥、PVL、BPD、IVH、氣漏、ROP 和NEC發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而早產(chǎn)兒早期應(yīng)用NCPAP 增加了氣胸的發(fā)生率，早期應(yīng)用NCPAP 25 例早產(chǎn)兒可以增加1 例氣胸發(fā)生。雖然早期應(yīng)用NCPAP 增加氣胸的發(fā)生率，但和早期應(yīng)用NCPAP 6 例早產(chǎn)兒可以減少1例應(yīng)用PS 相比，仍有理由推薦早期應(yīng)用NCPAP。與Subramaniam 等［13］系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論相似，本Meta 分析僅得到了有限的陽性結(jié)果。需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心大樣本RCT以評(píng)價(jià)這些并發(fā)癥的發(fā)生情況。

3.3 文獻(xiàn)的異質(zhì)性 本Meta 分析的指標(biāo)中報(bào)道氣管插管呼吸機(jī)應(yīng)用率和應(yīng)用時(shí)間、PDA 發(fā)生率和氧氣應(yīng)用時(shí)間的文獻(xiàn)間存在高度異質(zhì)性;報(bào)道病死率，PS 應(yīng)用率，RDS、ROP和氣胸發(fā)生率的文獻(xiàn)間存在中度異質(zhì)性。文獻(xiàn)間存在一定的臨床異質(zhì)性，如根據(jù)胎齡、出生體重、是否多中心研究、對(duì)照組干預(yù)措施、NCPAP 的壓力設(shè)置和連接裝置均存在差異，對(duì)于結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

3.4 本研究的不足之處和局限性 ①胎齡、出生體重、對(duì)照組干預(yù)措施、NCPAP 的壓力設(shè)置和連接裝置存在差異，可能對(duì)本研究結(jié)果有一定影響;②本研究盡可能收集文獻(xiàn)，但考慮可能較多陰性結(jié)果的文章難以發(fā)表和手工檢索的限制，可能會(huì)存在一定的發(fā)表偏倚。

4 結(jié)論

現(xiàn)有證據(jù)顯示，早期應(yīng)用NCPAP 未能顯著減少早產(chǎn)兒呼吸機(jī)應(yīng)用率、RDS 發(fā)生率和病死率，可顯著減少PS 應(yīng)用率，增加氣胸的發(fā)生率。

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