王 琦 吳賽珠 張 帆 劉公理 阮云軍 賴文巖

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

在男性人群中，冠心病的發(fā)病率隨著年齡的增加逐年上升，同時(shí)，男性體內(nèi)主要的雄性激素-睪酮的水平卻逐漸下降。有研究發(fā)現(xiàn)，性激素的紊亂是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，睪酮水平的下降與急性冠脈事件的發(fā)生以及冠心病的死亡率密切相關(guān)〔1〕。鑒于睪酮在冠心病發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中的作用機(jī)制尚不明確，本研究通過(guò)探究睪酮與同樣參與冠心病發(fā)生發(fā)展的血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)以及同型半胱氨酸(Hcy)水平的關(guān)系，探索睪酮影響心血管疾病的相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 2010年8月至2011年6月南方醫(yī)院心血管內(nèi)科診斷為冠心病的男性入院患者50例，平均年齡(63.72±8.59)歲，診斷均符合1979年WHO冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中穩(wěn)定型心絞痛39例，不穩(wěn)定型心絞痛11例，冠脈造影及冠脈CTA證實(shí)單支或多支冠狀動(dòng)脈狹窄＞50%的41例。非冠心病對(duì)照組45例，經(jīng)詢問(wèn)均無(wú)冠心病病史，心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、平板運(yùn)動(dòng)檢查均無(wú)異常，平均年齡(60.24±8.48)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病或合并有嚴(yán)重并發(fā)癥的高血壓;②急性心肌梗死或嚴(yán)重的慢性心衰(LVEF＜30%);③近1個(gè)月內(nèi)急性腦血管意外;④嚴(yán)重的肝腎功能不全;⑤急慢性感染;⑥近2個(gè)月有服用性激素史者;⑦惡性腫瘤;⑧自身免疫性疾病。

1.2 基本臨床資料 病例均經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史并進(jìn)行體格檢查，記錄體重、身高、年齡、有無(wú)高血壓及吸煙史;按照公式體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高2(m2)計(jì)算出各病例BMI。判定有高血壓史的標(biāo)準(zhǔn)為：既往有高血壓史，正在服用降壓藥物;或未用藥，安靜狀態(tài)下非同日測(cè)量作為右上臂肱動(dòng)脈血壓兩次，取平均值，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。判定吸煙史標(biāo)準(zhǔn)為：吸煙≥5年，平均每日10支或以上。

1.3 研究方法 病例組及對(duì)照組皆于入院后次日清晨空腹抽取靜脈血6 ml，其中3 ml經(jīng)EDTA抗凝，以3 000 r/min離心20 min分離出血漿，EP管中于-40℃低溫保存?zhèn)溆?，集齊全部所需標(biāo)本后用酶聯(lián)免疫試劑盒分別檢測(cè)血漿中睪酮、IL-6濃度，試劑盒由美國(guó)RD公司提供，具體操作嚴(yán)格按照各試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。另3 ml靜脈血，EDTA抗凝后，2 h內(nèi)檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、hs-CRP及Hcy水平，由南方醫(yī)院檢驗(yàn)科羅氏cobas C501全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用s表示，組間差異用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用Pearson直線回歸分析睪酮與hs-CRP、IL-6、Hcy的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 冠心病組與對(duì)照組臨床基本情況比較 見(jiàn)表1。兩組高血壓、吸煙史、年齡、BMI、TC、TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 冠心病組及對(duì)照組血漿睪酮、hs-CRP、IL-6、Hcy水平比較見(jiàn)表2。冠心病組與對(duì)照組相比，血漿睪酮水平顯著降低;而血漿hs-CRP、IL-6、Hcy水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.01，P＜0.05)。

2.3 冠心病組血漿睪酮水平與血漿hs-CRP、IL-6和Hcy水平關(guān)系分析 冠心病組的血漿睪酮水平與hs-CRP(r=-0.760，P ＜0.001)、IL-6(r=-0.625，P ＜ 0.001)、Hcy(r=-0.529，P＜0.001)水平呈顯著負(fù)相關(guān)。

表1 CHD組與對(duì)照組臨床基本資料的比較

表2 CHD組與對(duì)照組睪酮、hs-CRP、IL-6和Hcy的比較(s)

表2 CHD組與對(duì)照組睪酮、hs-CRP、IL-6和Hcy的比較(s)

組別(n)睪酮(ng/ml)hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/ml)Hcy(μmol/L)冠心病組(50)6.49±3.75 3.51±1.68 4.67±2.31 14.54±4.46對(duì)照組(45)9.70±5.07 1.17±0.69 3.65±1.69 12.50±4.19 P值0.001 0.000 0.016 0.024

3 討論

我們的研究結(jié)果提示，對(duì)年齡、高血壓史、吸煙史、BMI、血脂相匹配的兩組病例做比較，冠心病組的睪酮水平顯著低于對(duì)照組，冠心病組的hs-CRP、IL-6及Hcy水平顯著高于對(duì)照組。提示睪酮與hs-CRP、IL-6及Hcy之間的相互作用可能是影響冠心病的一個(gè)因素。睪酮C-19類固醇激素，主要由睪丸間質(zhì)Leydig細(xì)胞分泌，少部分由腎上腺網(wǎng)狀帶分泌，男性體內(nèi)睪酮的水平在20～29歲達(dá)高峰，以后隨著年齡的增長(zhǎng)，逐漸降低。有研究發(fā)現(xiàn)，60歲以后老年男性睪酮水平只有20歲男性體內(nèi)睪酮水平的60%左右〔2〕。作為人體內(nèi)的主要雄激素，睪酮被廣泛認(rèn)為具有心血管保護(hù)作用。Turhan等〔3〕人發(fā)現(xiàn)45歲以下中年男性出現(xiàn)早發(fā)冠心病與體內(nèi)睪酮水平的降低具有顯著相關(guān)性。短期的(3個(gè)月)睪酮替代治療能明顯減低老年男性冠心病患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和心肌缺血時(shí)間〔4〕。因此，睪酮的心血管保護(hù)作用較為明確。

睪酮在體內(nèi)的靶器官眾多，其心血管保護(hù)作用機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為可能得益于睪酮在體內(nèi)改善血脂譜、減輕胰島素抵抗、擴(kuò)張血管等作用〔5〕。也有研究發(fā)現(xiàn)睪酮具有延緩血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，保護(hù)血管內(nèi)膜的作用〔6〕。本課題組曾在亞急性衰老小鼠模型所做的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療可減輕血管炎癥反應(yīng)〔7〕。本研究提示睪酮在冠心病患者體內(nèi)可能具有影響炎性反應(yīng)水平及抑制Hcy水平的作用。

高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等多種危險(xiǎn)因素能導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，致使脂質(zhì)遷移到內(nèi)膜下，刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)移到內(nèi)膜下并釋放大量炎性因子，加速AS的發(fā)展。hs-CRP、IL-6都是研究廣泛的炎癥指標(biāo)，兩者都是重要的心血管危險(xiǎn)因素〔8，9〕。CRP水平在臨床應(yīng)用上具有預(yù)測(cè)冠心病病人再發(fā)心絞痛、心梗及死亡危險(xiǎn)的價(jià)值。CRP不僅作為炎癥的標(biāo)志物，它實(shí)際上作為致病因子參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展〔10〕。IL-6是在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用的因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌肉細(xì)胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁損傷，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成〔11〕。Hcy作為新近發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立的冠心病危險(xiǎn)因素，其影響冠心病的機(jī)制涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，目前尚不十分清楚，多數(shù)研究認(rèn)為Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能是其重要機(jī)制之一，有證據(jù)表明，Hcy可直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還可打破內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO和內(nèi)皮素ET的平衡，進(jìn)而破壞內(nèi)皮的保護(hù)性機(jī)制。我們的研究提示，冠心病組血漿hs-CRP、IL-6及Hcy水平顯著高于對(duì)照組，且都與睪酮的水平呈顯著負(fù)相關(guān)，即隨睪酮水平的上升，hs-CRP、IL-6及Hcy的水平呈下降趨勢(shì)，提示內(nèi)源性睪酮可能抑制血管的慢性炎性反應(yīng)及可能通過(guò)抑制Hcy保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。其作用的可能機(jī)制有：①睪酮具有增加HDL、減少LDL-C、改善胰島素抵抗作用〔12〕，可能通過(guò)改善血糖、血脂代謝減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而抑制炎癥化反應(yīng);②巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞表面都表達(dá)有雄激素受體，Corcoran等〔13〕人研究發(fā)現(xiàn)睪酮能直接作用于巨噬細(xì)胞，抑制細(xì)胞活化，減少炎癥因子分泌;③睪酮在人體內(nèi)芳香化形成雌激素，雌激素與雌激素受體結(jié)合通過(guò)降低促細(xì)胞分裂素蛋白激酶家族活性、減少細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、刺激一氧化氮合酶的表達(dá)、減少細(xì)胞凋亡等多種途徑抑制炎癥細(xì)胞的聚集、減少炎癥因子的釋放〔14〕。睪酮影響Hcy水平的具體機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與Hcy代謝的關(guān)鍵酶(胱硫醚β-合成酶)有關(guān)，Vitvitsky等〔15〕研究也證實(shí)睪酮能通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟分泌胱硫醚β-合成酶而影響血同型半胱氨酸水平。

總之，睪酮的心血管保護(hù)作用機(jī)制極其復(fù)雜。睪酮抑制炎性反應(yīng)水平及血漿Hcy水平可能是其發(fā)揮作用的一條途徑。臨床上，提高老年男性血漿睪酮水平可能對(duì)預(yù)防冠心病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程有積極的意義。當(dāng)然，本研究為一次性血漿樣本檢測(cè)，且僅以老年男性為研究對(duì)象，睪酮與炎性反應(yīng)及睪酮與Hcy相互作用的具體機(jī)制，以及睪酮在女性人群中對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的影響都需要進(jìn)一步的研究探索。

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