李太生 弓孟春 范思遠(yuǎn)

2011年，在歐美遭遇經(jīng)濟(jì)危機(jī)的條件下，各國(guó)的HIV/AIDS臨床研究都受到了一定的影響［1］。盡管如此，HIV/AIDS臨床研究還是取得了諸多重大的進(jìn)展，整個(gè)HIV/AIDS研究領(lǐng)域的重點(diǎn)重新回歸到臨床。一方面，對(duì)抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的重要性有了更新的更為深刻的認(rèn)識(shí)，并建立起臨床治療與控制HIV新發(fā)感染之間的橋梁。另一方面，得益于HIV/AIDS臨床研究的長(zhǎng)足發(fā)展，HIV感染者的壽命逐漸延長(zhǎng)，這一群體與老齡化相關(guān)的疾病也得到越來越多的認(rèn)識(shí)和關(guān)注。

一、啟動(dòng)HAART的時(shí)機(jī)

在無癥狀HIV－1感染者中啟動(dòng)HAART的時(shí)機(jī)問題是2010年以來的研究熱點(diǎn)，2011年有更多的研究證據(jù)支持早期啟動(dòng)HAART?！癏it early，hit hard”的策略再次成為共識(shí)。WHO、美國(guó)DHHS、歐洲以及國(guó)際AIDS協(xié)會(huì)相繼修改對(duì)無癥狀HIV－1感染的診療指南，大幅提高了啟動(dòng)HAART時(shí)的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平［2］。新的研究證據(jù)表明，啟動(dòng)HAART時(shí)基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，經(jīng)過充分HAART治療后能夠恢復(fù)到正常CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的可能性也越低。而在較高的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平啟動(dòng)HAART，患者免疫功能獲得重建的可能性越大。另一方面，早期治療也可以降低病毒儲(chǔ)存庫(kù)的容量。Cellerai等［3］對(duì)早期且長(zhǎng)期治療者和長(zhǎng)期無進(jìn)展者(LTNP)進(jìn)行比較，二者外周血病毒復(fù)制與病毒儲(chǔ)存庫(kù)相似，二者的HIV－1特異性CD8+T細(xì)胞水平相當(dāng)，提示早期且長(zhǎng)期治療可能模擬長(zhǎng)期無進(jìn)展者的免疫－病毒學(xué)特征，進(jìn)一步支持目前強(qiáng)調(diào)的早期啟動(dòng)治療的觀點(diǎn)。

HPTN 052研究將1763對(duì)一方存在HIV－1感染的性伴侶隨機(jī)分為早期治療組(CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜550/mm3啟動(dòng)治療)和延遲治療組(＜350/mm3)［4］。早期治療組受試者發(fā)生終點(diǎn)事件(發(fā)生肺結(jié)核、嚴(yán)重細(xì)菌感染、WHO4期事件或死亡)的風(fēng)險(xiǎn)較延遲治療組患者下降42%(HR=0.58，P＜0.01)。發(fā)現(xiàn)早期治療顯著降低感染者將HIV－1傳播給性伴侶的風(fēng)險(xiǎn)(新發(fā)感染率下降96%)。該研究為以550/mm3為治療閾值的策略提供了有力的證據(jù)。目前受到推崇的“testand treat”(陽(yáng)性即啟動(dòng)治療)的策略是否能夠使HIV感染者獲益，這一問題還有待于START (strategic timing of antiretroviral treatment)研究的結(jié)果來證實(shí)。這項(xiàng)由明尼蘇達(dá)州大學(xué)主導(dǎo)的研究計(jì)劃入組4000例HIV感染者，入組后分為立即治療(不論CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)如何)和延遲治療(等CD4+T細(xì)胞＜350/mm3才開始治療)，預(yù)計(jì)在2015年3月完成［5］。

二、非AIDS相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展

1.腎臟疾病:在長(zhǎng)期抗病毒治療的病人中腎臟疾病受到越來越大越多的關(guān)注。北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科及腎內(nèi)科在2011年對(duì)我國(guó)HIV感染者中慢性腎臟病的流行病學(xué)特征進(jìn)行了研究。在我國(guó)接受治療的HIV感染者中，慢性腎臟病的患病率為16%［6］。同時(shí)，在國(guó)內(nèi)開始推進(jìn)對(duì)HIV感染者腎臟健康的關(guān)注［7］。Yanagisawa等［8］在日本進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者中CKD的患病率為15.4%(eGFR＜60ml/min者9.7%)。多因素分析顯示，膽周醇水平與血清肌酐水平升高相關(guān)，而與白蛋白尿相關(guān)的因素包括糖尿病、高血壓、合并感染HCV。CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)與腎功能障礙有關(guān)。對(duì)于病因不明的合并腎臟病的HIV感染者，推薦進(jìn)行腎組織活檢以明確診斷并對(duì)腎臟病變的嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估［9］。需要行腎穿的一種特殊情況是出現(xiàn)腎功能減退而CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＞350/mm3的未接受ART的HIV感染者。如果通過腎穿明確是HIVAN，則應(yīng)該啟動(dòng)cART，無論CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平如何。目前的證據(jù)表明，HIV感染不是進(jìn)行腎移植的禁忌，在處于ESRD的HIV感染者中實(shí)施腎移植是可行的治療方案。

2.心血管疾病:HIV感染本身可導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的升高。未經(jīng)治療的HIV感染者中，全身炎癥指標(biāo)升高，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，血管內(nèi)皮功能受損。慢性的T細(xì)胞激活也會(huì)對(duì)血管造成負(fù)面影響。而抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的使用會(huì)導(dǎo)致血脂異常、胰島素抵抗等，使得ART的患者也存在CVD風(fēng)險(xiǎn)的升高。通過對(duì)危險(xiǎn)因素的篩查和有效干預(yù)，可改善HIV感染者在心血管疾病方面的預(yù)后［10，11］。而對(duì)于HIV感染者發(fā)生急性冠脈綜合征的臨床特點(diǎn)的研究也提示需要開始積累處理這一特殊人群的CVD的經(jīng)驗(yàn)［12］。對(duì)無明顯CVD的患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)的明顯高于同齡普通人群的心臟結(jié)構(gòu)及功能異常，該研究提示在HIV患者的臨床診治中，需要全面評(píng)價(jià)各個(gè)臟器的功能，盡早發(fā)現(xiàn)相關(guān)的異常并加以干預(yù)，從而進(jìn)一步改善患者的預(yù)后［13］。

3.骨代謝疾病:Young等以國(guó)家醫(yī)院門診醫(yī)療調(diào)查(NHAMCS－OPD)的數(shù)據(jù)作為參考，對(duì)HIV門診研究(HOPS)中5826名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，發(fā)現(xiàn)其中24～54歲的患者骨折發(fā)生率較普通人群更高(P＜0.01);此外，發(fā)現(xiàn)高齡、物質(zhì)濫用、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、丙型肝炎病毒感染和糖尿病等也與骨折發(fā)生有關(guān)［6］。北京協(xié)和醫(yī)院艾滋病診療中心與放射科合作，評(píng)估我國(guó)HIV感染者中骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況，證實(shí)感染人群較對(duì)照人群的骨礦物密度明顯減低［14］。以上數(shù)據(jù)均提示臨床醫(yī)生應(yīng)該常規(guī)評(píng)估HIV感染者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)有上述骨折危險(xiǎn)因素的感染者。

4.神經(jīng)精神疾病:Ronald等發(fā)現(xiàn)，很多HIV感染者即使通過ART使CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)得以恢復(fù)，其HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙(HAND)仍持續(xù)存在。此外，與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)處于較高水平相比，CD4+T細(xì)胞出現(xiàn)明顯下降的感染者神經(jīng)認(rèn)知功能受損(NPI)的發(fā)生率更高［7］。提示早期檢測(cè)、早期治療可通過防止CD4+T細(xì)胞明顯下降，使HIV感染者獲得神經(jīng)認(rèn)知功能方面良好的預(yù)后。Ciccarelli等發(fā)現(xiàn)，無癥狀HIV－1感染者中仍然存在較高的HAND患病率，EFV使用與之相關(guān)［8］。提示進(jìn)行常規(guī)神經(jīng)精神檢查有助于臨床醫(yī)生正確診斷和治療輕微的HAND。來自中國(guó)的研究則提示重性抑郁障礙在HIV感染人群中發(fā)病率更高，提示需要進(jìn)行相關(guān)干預(yù)［9］。

5.非AIDS相關(guān)性惡性腫瘤:Shiels等分析了美國(guó)HIV感染人群中非AIDS相關(guān)惡性腫瘤的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與1991～1995年5年相比，2001～2005年期間非AIDS相關(guān)惡性腫瘤增加了近3倍(由3193例增加到10059例，P＜0.001);其中肛門區(qū)腫瘤、肝癌、前列腺癌、肺癌和霍奇金淋巴瘤等顯著增加［10］。有針對(duì)性的預(yù)防與治療措施對(duì)于預(yù)防非AIDS相關(guān)惡性腫瘤非常重要。Atashili等使用模型對(duì)低收入國(guó)家進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)即使僅進(jìn)行一次宮頸癌篩查，也可顯著降低HIV患者中宮頸癌病死率［15］。Vanni等使用模型對(duì)中等收入國(guó)家進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于HIV感染女性，成本－效益比最佳的宮頸癌篩查策略是每年進(jìn)行一次HPV DNA檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)篩查［16］。

三、藥物治療成為預(yù)防新發(fā)感染的重要手段

1.暴露前預(yù)防:使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物對(duì)高?；颊哌M(jìn)行暴露前預(yù)防的研究在2011年取得了一定的進(jìn)展。2010年，CAPRISA研究及iPrEX研究分別驗(yàn)證了TFV陰道凝膠用于女性預(yù)防HIV感染及口服TDF－FTC用于MSM人群預(yù)防HIV感染的有效性［17，18］。美國(guó)CDC已于2011年初將Truvada(口服TDF－FTC聯(lián)合制劑)列為MSM人群預(yù)防HIV－1感染的可選藥物［19］。FEM－PrEP研究在發(fā)生高危性行為的女性中予口服TDF－FTC。該研究在2011年因?yàn)槌醪綌?shù)據(jù)顯示預(yù)防無效而被終止。導(dǎo)致 FEM－PrEP與iPrEX之間的結(jié)果迥然不同的原因目前不明，但研究指出藥物在直腸和陰道黏膜內(nèi)濃度的差異可能是主要原因［20］?？傮w前景非常樂觀。

2.治療即預(yù)防:HPTN 052研究［4］將1763對(duì)一方存在HIV－1感染的性伴侶隨機(jī)分為早期治療組(CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜550/mm3啟動(dòng)治療)和延遲治療組(＜350/mm3)。發(fā)現(xiàn)早期治療顯著降低感染者將HIV－1傳播給性伴侶的風(fēng)險(xiǎn)(新發(fā)感染率下降96%)。在疫苗研究遲遲無法取得突破，HIV新發(fā)感染無法得到有效控制的情勢(shì)下，為全球控制HIV傳播提供了全新的策略。大范圍地實(shí)施HIV篩查，盡早啟動(dòng)ART，不僅可以改善感染者本人的臨床情況及預(yù)后，更有助于減少HIV的傳播，控制新發(fā)感染的發(fā)生［1］。

四、HIV感染的根治策略

1.強(qiáng)化治療:HAART可顯著降低血漿中HIV－ 1病毒載量，但長(zhǎng)期行HAART的感染者腸道黏膜等處持續(xù)存在低水平的病毒復(fù)制。Chege等對(duì)24名經(jīng)ART獲得長(zhǎng)期病毒抑制的感染者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)raltegravir強(qiáng)化治療組(48周或 96周)和標(biāo)準(zhǔn)HAART組相比，血 HIV－1前病毒載量(P= 0.620)、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)(P=0.250)以及腸道HIV－1前病毒載量(P=0.740)并無顯著差異。Gandhi等對(duì)HIV－1 RNA＜50拷貝/毫升的感染者進(jìn)行raltegravir強(qiáng)化治療，發(fā)現(xiàn)并未顯著改變殘余病毒載量(單拷貝檢測(cè))。以2－LTR HIV－1環(huán)、總細(xì)胞內(nèi)HIV－1 DNA和T細(xì)胞活化標(biāo)志等其他指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，也未發(fā)現(xiàn)存在raltegravir強(qiáng)化治療可抑制的持續(xù)性病毒復(fù)制，說明僅僅通過raltegravir強(qiáng)化治療并不能完全消除HIV感染。maraviroc是一種CCR5拮抗劑，Gutierrez等對(duì)行ART的慢性HIV感染者進(jìn)行maraviroc強(qiáng)化治療(48周)。發(fā)現(xiàn)潛伏病毒儲(chǔ)存庫(kù)并未顯著減小(P=0.068)，其中4名感染者病毒效價(jià)平均降低1.82IUPM(每百萬(wàn)細(xì)胞感染單位)，血漿殘余病毒載量無顯著變化;感染者在24周均可檢測(cè)到2LTR DNA環(huán)，48周后均檢測(cè)不到;CD4+或CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)無顯著變化，HLA－DR+/ CD38+CD4+和CD8+T細(xì)胞顯著減少。提示maraviroc強(qiáng)化治療有減少記憶T細(xì)胞中潛伏性病毒儲(chǔ)存庫(kù)容量的傾向。

2.病毒儲(chǔ)存庫(kù)激活藥物:病毒儲(chǔ)存庫(kù)對(duì)于根治HIV感染具有至關(guān)重要的意義，北京協(xié)和醫(yī)院艾滋病診療中心在2011年首次在國(guó)際上證實(shí)了在經(jīng)過充分HAART(血漿中檢測(cè)不到病毒載量)的感染者的淚液中仍存在HIV－1的RNA，提示眼部是可能的病毒儲(chǔ)存庫(kù)之一。目前較為明確的病毒儲(chǔ)存庫(kù)是記憶CD4細(xì)胞，但也有研究表明多能造血干細(xì)胞可能是重要的病毒儲(chǔ)存庫(kù)，由造血干細(xì)胞分化出的各類細(xì)胞均可能攜帶病毒的DNA。動(dòng)員儲(chǔ)存庫(kù)中的病毒并使用ART將受染細(xì)胞殺滅是許多研究的重點(diǎn)，也是可能根治HIV感染的手段之一。但由于之前研究使用的細(xì)胞模型存在一定的缺陷，基礎(chǔ)研究中證實(shí)的某些藥物在新的可靠性更高的模型中并未發(fā)揮出效力。目前比較有前景的藥物包括prostratin(NF－κB激動(dòng)劑)、valproic acid，SAHA(HDAC抑制劑)等單用或聯(lián)合應(yīng)用。

3.骨髓移植:目前對(duì)于HIV感染仍無明確有效的治愈方法。在向1例HIV感染者移植了CCR5突變的造血干細(xì)胞后，這些細(xì)胞遷移入骨髓、增殖并分化為成熟的髓系及淋巴系細(xì)胞。該患者目前已隨訪4年，未采用ART。Hutter等在對(duì)其外周血、腸道、肝臟及腦部等不同部位組織進(jìn)行的檢測(cè)中，未發(fā)現(xiàn)病毒載量或原病毒DNA，并證實(shí)在全身及腸道黏膜免疫系統(tǒng)中，CD4+T細(xì)胞的成功重建，該患者無任何HIV現(xiàn)行感染的證據(jù)?；謴?fù)的CD4+T細(xì)胞中激活的記憶T細(xì)胞比例較高，而這部分細(xì)胞是HIV的優(yōu)先攻擊目標(biāo)，因?yàn)槠浔砻娴腃XCR4受體可能為某些病毒提供攻擊對(duì)象并產(chǎn)生感染。此外，在免疫重建的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)了供體細(xì)胞逐漸取代長(zhǎng)期生存的宿主組織細(xì)胞，表明病毒儲(chǔ)存庫(kù)的容量逐漸減小?？傊撗芯棵鞔_證實(shí)患者的HIV感染已經(jīng)被治愈。這一病例為未來制定治愈HIV的策略提供了方向，也是使用攜帶有利基因進(jìn)行造血干細(xì)胞移植使個(gè)體獲益的成功案例。該研究小組已經(jīng)在尋找更多的適于實(shí)施該技術(shù)的患者。

2011年的HIV/AIDS研究領(lǐng)域中，臨床研究的進(jìn)展是最大的亮點(diǎn)，不僅為患者本人帶來福音，也為全面控制居高不下的HIV新發(fā)感染率提供了全新的策略。結(jié)合中國(guó)國(guó)情，我國(guó)感染人群的臨床研究資料也在為國(guó)際HIV/AIDS的臨床研究進(jìn)展提供獨(dú)特的資源和視角。

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