薛 婧(綜述)，孫鑄興(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇無(wú)錫214023)

糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)的主要病因。在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因，據(jù)統(tǒng)計(jì)患病率高達(dá) 44.5%，在我國(guó)約占15%［1］。盡管目前許多臨床干預(yù)，如嚴(yán)格控制血糖、血壓，應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等在延緩腎功能進(jìn)展方面起到一定的效果，但大部分患者的腎功能仍在以一定的速度不斷丟失，因此還需要一種新的治療策略來(lái)減慢糖尿病腎病患者的腎臟損害過(guò)程。

有研究發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D是 CKD的重要特征。González 等［2］對(duì) 43 例腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在11～111 mL/(min·1.73 m2)的CKD患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)其中有86%的患者維生素D缺 乏。Diaz 等［3］隨 訪 了1216例糖尿病患者6年，其中30.7%有糖尿病腎病，48.9%患者維生素D缺乏，36.6%患者維生素D不足。另有大量研究證實(shí)，維生素D有腎臟保護(hù)作用?，F(xiàn)就維生素D在糖尿病腎病發(fā)病中的作用以及治療方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 維生素D受體類似物的臨床作用

維生素D從食物獲得或皮膚中的7－脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化而來(lái)，經(jīng)兩次羥化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有活性的維生素D3。第一次羥化反應(yīng)在肝內(nèi)由25－羥化酶介導(dǎo)，第二次羥化反應(yīng)由主要表達(dá)于腎臟的1－α羥化酶介導(dǎo)完成。腎外的1，25－(OH)2D3可由表達(dá)維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的細(xì)胞局部合成，如免疫系統(tǒng)、結(jié)腸、胰腺和血管細(xì)胞。免疫組化研究表明VDR還可表達(dá)于近端及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞、腎小球管壁上皮細(xì)胞、集合管細(xì)胞，以及培養(yǎng)的足細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞［4］。

1，25 -(OH)2D3與維生素D受體結(jié)合的復(fù)合物通過(guò)調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，對(duì)腎臟和心血管功能產(chǎn)生復(fù)雜的生理和病理作用［5］。許多研究證明，維生素D受體激動(dòng)劑有抑制高鈣血癥、高磷血癥，具有心臟保護(hù)、預(yù)防心臟動(dòng)脈血管硬化，保護(hù)腎臟減少尿蛋白，保護(hù)腎臟抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin system，RAS)，保護(hù)腎臟抑制小管間質(zhì)纖維化，抗炎，細(xì)胞衰老，保護(hù)內(nèi)皮功能的作用［6］。

2 維生素D與糖尿病的關(guān)系

研究認(rèn)為1型糖尿病發(fā)病與維生素D缺乏有關(guān)。一項(xiàng)綜合5項(xiàng)觀察研究的薈萃分析［7］表明，未補(bǔ)充維生素D的兒童發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較正常兒童增加近30%。在NHANESⅢ隊(duì)列研究中［8］發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)D水平低的糖尿病患者血糖高。其機(jī)制可能是因?yàn)橐认佴录?xì)胞及免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞可表達(dá)為維生素D受體和維生素D結(jié)合蛋白，且維生素D可以增加胰島素的分泌與活性［9］。

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者megalin和cubilin異常脫落［10］。Megalin-cubilin復(fù)合物是腎臟近端小管細(xì)胞上濾過(guò)白蛋白的主要內(nèi)吞受體，對(duì)維生素D3的攝取和激活有重要作用。因此megalin-cubilin復(fù)合物減少可以引起維生素D水平和白蛋白的減少。維生素D還可以抑制Megalin的脫落。所以認(rèn)為維生素D與糖尿病發(fā)病相關(guān)。

3 維生素D與糖尿病腎病的關(guān)系

研究表明糖尿病患者腎臟內(nèi)腎素、血管緊張素水平較高［11］，并證明了高糖可以刺激間質(zhì)細(xì)胞和足突細(xì)胞合成腎素和血管緊張素Ⅱ［12］。腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ?qū)δI有多重作用——促進(jìn)腎臟損傷過(guò)程，包括增加腎小球毛細(xì)血管壓，誘導(dǎo)促纖維化及促炎因子的產(chǎn)生，促進(jìn)免疫細(xì)胞遷移，刺激細(xì)胞增殖和肥大，上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)合成，損傷足細(xì)胞［13］。阻斷RAS系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物已用于治療糖尿病腎病，這種治療基于的理論是阻斷RAS誘導(dǎo)的小球內(nèi)壓，從而降低蛋白尿，并且可以改善因血管緊張素Ⅱ?qū)е碌母哐獕耗I損傷［14］。但是出現(xiàn)一個(gè)問(wèn)題:RAS抑制劑會(huì)引起代償性腎素增加，降低了抑制RAS的效果［15］。

1，25 -(OH)2D3是RAS系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，可以抑制腎素的生物合成。動(dòng)物研究表明，糖尿病狀態(tài)的VDR基因剔除者的腎臟損害重于野生型［16］，提示維生素D通過(guò)抑制RAS對(duì)高糖誘導(dǎo)的腎損有保護(hù)作用。其機(jī)制是維生素D可以通過(guò)激活VDR介導(dǎo)的核因子κB(NF-κB)途徑，從而抑制高糖誘導(dǎo)的血管緊張素的表達(dá)。高糖可以促進(jìn)與血管緊張素基因啟動(dòng)子上－1734位點(diǎn)的NF-κB結(jié)合的p65/p50表達(dá)增加，而維生素D可以通過(guò)穩(wěn)定IκBα蛋白而抑制這種結(jié)合，從而抑制血管緊張素的表達(dá)［17］。因此，認(rèn)為維生素D及類似物可以通過(guò)抑制RAS而阻止糖尿病腎病腎臟損害。

維生素D還可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、單核細(xì)胞趨化蛋白 1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的產(chǎn)生，從而減少腎小球硬化的發(fā)生［18］。TGF-β是一個(gè)促纖維化因子，在糖尿病腎小球硬化過(guò)程中起關(guān)鍵作用。糖尿病狀態(tài)下腎臟細(xì)胞分泌的MCP-1可刺激單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并通過(guò)分泌細(xì)胞因子促使腎臟纖維化和損害。因?yàn)榫S生素D可以抑制血管緊張素Ⅱ上調(diào)TGF-β、MCP-1表達(dá)的作用。

維生素D有許多抗炎作用，包括促進(jìn)前列腺素的合成、抑制內(nèi)源性免疫系統(tǒng)等。維生素D缺乏可以引起C反應(yīng)蛋白(C-reative protein，CRP)升高，在以前的研究中發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇可以抑制CKD患者的CRP水平，但是VITAL研究中發(fā)現(xiàn)帕立骨化醇治療后系統(tǒng)炎癥指標(biāo)，包括CRP和TNF-α均下降［19］。

4 維生素D類似物治療糖尿病腎病的研究

基于上述研究，糖尿病腎病患者似乎均需要行維生素D替代治療。雖然目前尚無(wú)維生素D治療糖尿病腎病的標(biāo)準(zhǔn)，但是K/DOQI指南規(guī)定了維生素D受體激動(dòng)劑(vitamin D receptor agonists，VDRA)對(duì)于CKD正在進(jìn)行透析的患者的應(yīng)用指征:建議VDRA僅用于高甲狀旁腺激素水平的患者，另外對(duì)于血磷濃度＞1.78 mmol/L，或內(nèi)源性甲狀旁腺激素 ＜150 ng/L，應(yīng)停止維生素D治療，并且推薦麥角鈣化醇和維生素 D3替代骨化三醇［20］。

事實(shí)上，糖尿病腎病患者選用哪種維生素D一直存在爭(zhēng)議。許多研究發(fā)現(xiàn)骨化三醇的不良反應(yīng)，如高鈣血癥、高磷血癥可導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)性增加。因此需要尋找合適的選擇性維生素D受體激動(dòng)劑，可以同時(shí)保護(hù)維生素D受體信號(hào)途徑，又不引起高鈣血癥或高磷血癥，避免加重糖尿病患者血管的鈣化。帕立骨化醇(19-去甲-1，25-二羥基維生素D2)被認(rèn)為是合適的選擇，它是目前美國(guó)食品管理局已批準(zhǔn)的可以應(yīng)用于治療腎病的維生素D類似物。因?yàn)橄鄬?duì)于骨化三醇，帕立骨化醇引起骨重吸收及腸道吸收減少，所以認(rèn)為它不易引起高鈣血癥、高磷血癥［21］。

目前有兩項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)VDRA可以有效地治療糖尿病腎病。第一項(xiàng)研究是de Zeeuw等［22］發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療的基礎(chǔ)上，口服帕立骨化醇有降低蛋白尿的作用。且這種作用是劑量依賴的，并隨著其停藥而消失。但是該研究仍存在一些問(wèn)題:①該研究中高劑量的帕立骨化醇組(2 μg/d)出現(xiàn)3例高鈣血癥患者、4例需要透析的患者、3例死亡病例，均多于正常對(duì)照組和低劑量帕立骨化醇組(1 μg/d)。因此高劑量的帕立骨化醇雖然降蛋白作用強(qiáng)，但增加了不良反應(yīng)。②沒(méi)有跟蹤患者服藥期間的鈣磷水平，因此不了解帕立骨化醇對(duì)血清鈣磷的影響。③高劑量的帕立骨化醇降低甲狀旁腺激素水平(在2 μg/d帕立骨化醇組從91.7 μg/L降至40 μg/L)。因此認(rèn)為超劑量的帕立骨化醇可能會(huì)增加低水平骨轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，以及血管鈣化、腎結(jié)石、腎鈣化可能，長(zhǎng)期的安全性存在問(wèn)題。

在第二項(xiàng)研究中，Kim等［23］證明了口服維生素D3可以降低已服用RAS系統(tǒng)阻滯劑的2型糖尿病腎病患者的蛋白尿及TGF-β1水平。在患者服藥后第2個(gè)月及第4個(gè)月，發(fā)現(xiàn)不管CKD分期如何，維生素D缺乏或不足的患者血清25-(OH)D升高。且尿微量白蛋白、尿TGF-β1下降，提示維生素D3對(duì)維生素D缺乏或不足的2型糖尿病腎病患者有降蛋白尿作用，并對(duì)于尿纖維蛋白原有潛在的益處。觀察期間未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。但該研究觀察的病例數(shù)少，時(shí)間短，需要大型的臨床研究來(lái)證實(shí)其結(jié)果。

5 小結(jié)

維生素D不僅可以保護(hù)骨骼的健康，而且對(duì)糖尿病腎病患者有心血管、免疫和腎臟的保護(hù)作用。維生素D的合適水平目前尚未達(dá)成共識(shí)，但一般認(rèn)為30 μg/L 比較合適［24］，雖然 VDRAs可以減少蛋白尿，但是尚無(wú)延緩終末期腎病的報(bào)道。因此，VDRAs是否可以成為CKD患者的基礎(chǔ)治療藥物尚無(wú)定論，而且對(duì)不同時(shí)期的CKD患者是否選擇VDRAs，選擇何種類型的VDRAs，應(yīng)用的時(shí)機(jī)、劑量、療程無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此期待更大規(guī)模、更長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

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