傅 點，劉 雋(綜述)，王 堅※(審校)

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院1訓練中心，2內分泌科，南京210002)

甲狀腺相關性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病，它是一種累及眼外肌、眼眶脂肪和眼結締組織的自身免疫性疾病，為細胞免疫和體液免疫在遺傳因素、環(huán)境因素條件下共同作用的結果［1］。

1 TAO發(fā)病機制概述

TAO的發(fā)病機制目前不甚清楚，眾多學者認為本病既與遺傳有關，又是一種極其復雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細胞亞群比例失調，致使B淋巴細胞增多［2］。在此基礎上，免疫球蛋白水平升高，淋巴因子增多，纖維母細胞激活，產生過多的細胞外物質和膠原纖維，導致本病的發(fā)生。多數學者傾向于該病是抗甲狀腺和眼的抗原的交叉免疫反應，甲狀腺功能亢進和眼病是同一疾病累及兩個不同的特異器官［3-4］，當識別這些抗原的自身反應性T細胞通過循環(huán)或細胞表面的黏附因子浸潤眶內組織及眼外肌膜時，與這些抗原相互作用，經過抗原識別，使T細胞或巨噬激活，分泌多種細胞因子，這些細胞因子又作用于眶內成纖維細胞，使其增殖并分泌大量的葡糖胺聚糖，由于葡糖胺聚糖的親水性，導致了眶內組織與眼外肌的水腫、變性，出現了相應的臨床癥狀。當眼部受損，促使這種自身抗體或炎性因子在眼睛里大量分泌，導致一系列眼部病變出現。而甲狀腺也成為自身免疫反應的攻擊目標，這樣就會在出現明顯眼部癥狀的同時引起甲狀腺病變［5］。

2 TAO相關的自身抗原

眼外肌是TAO患者自身免疫介導炎癥的主要組織之一。眼外肌可能是TAO自身免疫反應的抗原，是其主要的靶組織。已證明眼肌在發(fā)病機制中被累及。眼眶影像學檢測顯示，無論有無眼部病變，90%以上 Graves病(Graves disease，GD)患者眼外肌肥大。研究者已證實幾個眼外肌的抗原并研究了其相應的血清抗體在TAO中的意義。下面就近年來TAO相關自身抗原［包括促甲狀腺素受體(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)、眼肌膜抗原、G2S、黃素蛋白、α-胞襯蛋白、葡萄膜自身抗原(uveal autoantigen with coiled coil domains and ankyrin repeats，UACA)和肌集鈣蛋白等相關抗原］及對應抗體進行回顧。

2.1 TSHR Kriss等［6］率先提出在甲狀腺和眼眶受累組織之間存在共同抗原，目前認為TSHR為首選的甲狀腺－眼眶組織共同抗原，Heufelder等［7］利用反轉錄－聚合酶鏈反應(RT－PCR)研究發(fā)現TAO患者眶組織中存在TSHR轉錄子。Burch等［8］利用hTSHR特異性抗血清和GD患者的血清進行免疫雜交試驗，證實了hTSHR或相關蛋白的免疫反應導致TAO發(fā)生這一假說。TAO患者的眶內前脂肪細胞分化為成熟的脂肪細胞后，其TSHR的表達量增加，說明TSHR對疾病發(fā)展起到一定作用［9］。一些研究也證明，TAO患者TSHR的mRNA水平與行眶減壓術患者離體脂肪細胞TSHR表達的量及TAO患者疾病活動度的評分呈正比［10］。GD病作為一種自身免疫性疾病，促甲狀腺素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody，TRAb)的產生是其主要致病原因，因而TSHR在眼眶內的分布使眼眶組織可能成為自身免疫反應的攻擊目標，體內TRAb的濃度也與甲狀腺眼病的臨床表現直接相關。

2.2 眼肌膜抗原 眼肌膜抗體(EM－Ab)是一組對眼肌細胞膜的多種膜抗原起作用的自身抗體，并且可能對甲狀腺、球后結締組織的類似抗原或共同抗原決定簇有交叉反應性。Nauman等［11］以人眼肌為抗原，用固相125I標記A蛋白測定，65%的GD突眼患者血清EM－Ab陽性。Alkinson等［1］以豬眼肌為抗原，用酶聯(lián)免疫吸附法測定結果的陽性率為64%。陳金涕等［12］用牛眼肌為抗原，用酶聯(lián)免疫吸附法測定結果的陽性率為68.9%。楊金奎［13］等建立用人眼肌提取抗原用125I標記葡萄球菌A蛋白測定EM－Ab的實驗方法并探討了EM－Ab和Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)的關系，表明無論甲狀腺功能亢進是否存在，大多數GO患者均為EM－Ab陽性，EM－Ab與眼病的臨床嚴重程度相關，而與TgAb、TmAb無相關關系。

2.3 G2S G2S是一種新發(fā)現的眼肌細胞膜蛋白，與目前已知蛋白質的序列無明顯同源性，表達于眼外肌、骨骼肌和甲狀腺，可能參與最初的免疫識別。Kaspar等［14］采用酶聯(lián)免疫吸附法測定TAO患者及正常對照者血清中的抗G2S抗體，前者檢出率為89%，而后者僅為22%。Gunji等［15］采用免疫印跡法測定在GD并發(fā)這些相關眼病(TAO)發(fā)病時間短于3年的患者中有70%的患者抗G2S抗體陽性，發(fā)病時間大于3年的患者有53%陽性，無TAO的GD患者僅有36%陽性，因此抗G2S抗體可能是TAO發(fā)生的一個早期指標。由于眼肌與甲狀腺分享共同的抗原決定簇，因此由甲狀腺自身免疫而產生的抗G2S抗體與眼肌的交叉反應在TAO的發(fā)生中可能起一定作用。

2.4 線粒體琥珀酸脫氫酶的黃素蛋白的亞基 采用純化的琥珀酸脫氫酶作為抗原，在不同人群中抗體檢出率分別為:活動性GO患者67%，靜止穩(wěn)定期GO患者30%，GD患者30%，正常人7%。目前認為，在外周循環(huán)中存在針對此抗原的自身抗體者可能預示將發(fā)生GO。

2.5 α－胞襯蛋白 α－胞襯蛋白是1997年日本學者首次發(fā)現的與干燥綜合征動物發(fā)病有關，從干燥小鼠唇腺中提取一種相對分子質量為120×103的器官特異性抗原，與細胞凋亡過程及形成包膜的凋亡小體有關。Kahaly等［16］第一次報道了在GO患者血清中發(fā)現抗α－胞襯蛋白抗體，并通過ELASA方法，在22%的Graves眼病患者中發(fā)現了抗α－胞襯蛋白抗體，其中15%的GO患者中表達IgA型抗α－胞襯蛋白抗體，10%的GO患者中表達IgG型抗α－胞襯蛋白抗體。α－胞襯蛋白是細胞骨架的主要組成成分，可參與細胞連接、運動及信號轉導等多種正常生理活動，α－胞襯蛋白在細胞凋亡過程中經歷了重新分布，表達與凋亡細胞膜上。對于GO及其他涉及淚腺的自身免疫來說，這種重新分布導致了抗體的產生。細胞因子介導的淚腺及相鄰眼眶靶細胞的凋亡跟α－胞襯蛋白的裂解有關，α－胞襯蛋白與自身反應性T淋巴細胞有結合位點，這使得α－胞襯蛋白作為抗原得以暴露而導致抗體產生。在 GO患者中，由于TSHR的激活及眼眶淋巴細胞的浸潤，產生了干擾素γ(interferon－γ，IFN－γ)及腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)，這些細胞因子增加了細胞黏附分子 1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM－1)及MHCⅡ型抗原(HLA－DR)，在人淚腺細胞的表達［17］，這些細胞因子同樣使Fas在人淚腺和唾液腺表達，因此，由于炎性因子(例如TNF－α)引起細胞凋亡，導致抗原在淚腺和眼眶靶細胞被表達。一些研究［18－19］也同樣表明，用IFN－γ及TNF－α處理原始甲狀腺細胞引起了Fas介導的細胞凋亡。

2.6 UACA 最近，Ohkura［20］等用酶聯(lián)免疫吸附法檢測到TAO患者血中存在抗帶有卷曲螺旋和錨蛋白重復序列的UACA抗體，且比正常組顯著增高(15%vs 0%)，而且TAO比GD的增高有顯著意義(29%vs 11%)，75%嚴重的眼肌病病例表現出較高的UACA滴度，這是一個在TAO患者眼肌中的一個新抗原。

2.7 肌集鈣蛋白 Gunji等［21］發(fā)現一種相對分子質量為63×103的抗原，此種抗原被確認為肌集鈣蛋白。肌集鈣蛋白是一種鈣結合蛋白，位于肌纖維的肌漿網，肌集鈣蛋白最初位于核周，在成人眼肌纖維的橫紋脅腹Z線下的肌漿網，但在分化的肌管期它分布在整個細胞內外，在那里它能被抗體或T淋巴細胞識別。2005年有研究者提出［22］，抗肌集鈣蛋白抗體是眼肌型TAO患者的特異性和敏感性標記。Gopinath等［23］在其隨后的研究中發(fā)現:肌集鈣蛋白在眼肌中的表達是在其他骨骼肌中的4.8倍，92%的TAO眼肌病亞型患者中肌集鈣蛋白表達陽性，78%的TAO充血型患者表達陽性，在TAO慢性期患者中僅有22%陽性率，在不伴有眼病的甲狀腺功能亢進患者中僅有5%的陽性率，而在橋本甲狀腺炎、毒性節(jié)結性甲狀腺腫、非毒性多結節(jié)性甲狀腺腫、糖尿病及年齡性別想匹配的健康人群中均未檢測出。抗黃素蛋白和G2S抗體也和眼病密切相關，但是這些抗體常常也在正常人群和沒有眼病的Graves及橋本甲狀腺炎中發(fā)現。因此，抗黃素蛋白和G2S抗體不大可能是導致眼肌功能失調的發(fā)病原因，也許是通過T細胞介導繼發(fā)于眼肌損傷后產生的抗體。隨后，Gopinath等［24］研究了三種眼肌抗原(G2S、黃素蛋白、肌集鈣蛋白)及眼眶成纖維膜抗原膠原Ⅲ的抗體在TAO中的表達水平。結果表明在伴有眼病的GD患者中，75%患者抗肌集鈣蛋白抗體陽性，43.8%抗膠原Ⅲ抗體陽性，這與健康對照組相比有顯著意義。TAO患者與無眼病的患者及健康受試者相比，其血清中抗肌集鈣蛋白抗體、抗G2S抗體和抗膠原Ⅷ抗體的水平明顯身高，而抗琥珀酸脫氫酶的黃素蛋白的亞基抗體水平則無這一現象，抗肌集鈣蛋白抗體和抗膠原Ⅷ抗體比抗G2S和黃素蛋白抗體對TAO更有特異性。

3 小結

上述研究表明，自身抗體在甲狀腺相關眼病中起到一定的作用，但其造成眼肌損傷的具體機制尚未明確，尚需進一步對相關抗體出現的順序及抗體水平與眼肌、結締組織及脂肪容積等相關臨床變化之間的關系進行一系列的深入研究。

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