陳雄飛 董曉梅 肖新才 李鐵鋼 王玉林 李美霞 王 鳴△

傳染病的臨床癥狀持續(xù)時(shí)間是指該病特異性癥狀和體征的持續(xù)時(shí)間。傳染病的癥狀持續(xù)時(shí)間對(duì)于傳染病的防控具有極其重要的意義。不僅傳染病隔離期限與癥狀持續(xù)時(shí)間緊密相關(guān)，傳染病大流行的預(yù)案中醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)需求的評(píng)估，也與癥狀持續(xù)時(shí)間有關(guān)，準(zhǔn)確的判斷癥狀持續(xù)時(shí)間是預(yù)案制定的成功關(guān)鍵。本研究利用來(lái)源于一次封閉環(huán)境下的新型甲型H1N1流感暴發(fā)疫情的數(shù)據(jù)，采用生存分析方法估計(jì)新型甲型H1N1流感臨床癥狀持續(xù)時(shí)間并分析其影響因素，為新型甲型H1N1流感的防控提供決策參考。

對(duì)象與方法

1．研究對(duì)象 來(lái)自于廣州市某中等技術(shù)學(xué)校2009年8月22日至2009年10月15日一起新型甲型H1N1流感暴發(fā)中的病例，該學(xué)校除了個(gè)別學(xué)生走讀外，其余全部為寄宿生。

2．現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查與血清學(xué)調(diào)查 自行設(shè)計(jì)問(wèn)卷，暴發(fā)結(jié)束后對(duì)全部學(xué)生進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括學(xué)生的人口學(xué)資料、2009年8月20日以來(lái)的健康情況、臨床癥狀以及流感感染的相關(guān)因素，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)后的專業(yè)調(diào)查人員采取面對(duì)面調(diào)查與查閱校醫(yī)門診記錄結(jié)合的方式收集。疫情暴發(fā)時(shí)，按規(guī)范要求對(duì)自愿者及時(shí)采集咽拭子與血清進(jìn)行檢測(cè)。該校于2009年10月18日為學(xué)生進(jìn)行年度例行體檢，市疾控中心從體檢學(xué)生的血液樣本中分離血清進(jìn)行血清學(xué)檢查。由于調(diào)查樣本大，為了提高應(yīng)答率，增加有效樣本，避免回憶偏性，確保調(diào)查的準(zhǔn)確性，設(shè)計(jì)調(diào)查表時(shí)決定降低對(duì)精確性的要求，將癥狀持續(xù)時(shí)間設(shè)計(jì)為離散化的選擇題，備選項(xiàng)為癥狀持續(xù)1～2天、3～6天、7～13天與14天以上四類。

3．新型甲型H1N1流感病例 體溫≥37.5℃，且咽拭子甲型H1N1核酸陽(yáng)性或甲型H1N1血凝抑制抗體陽(yáng)性，伴或不伴有咳嗽、咽痛、流涕等任何臨床癥狀。由于新型甲型H1N1流感為一種新發(fā)傳染病，在2009年9月前，廣州市的監(jiān)測(cè)結(jié)果表明人群的感染率低于5%，該校在這之前未發(fā)生過(guò)流感的暴發(fā)流行。暴發(fā)調(diào)查時(shí)，部分病例及對(duì)照進(jìn)行了雙份血清抗體檢查與咽拭子檢查。體檢血清抗體陽(yáng)性病例中，除個(gè)別病例外，都有抗體4倍以上升高或核酸陽(yáng)性，因而可認(rèn)為抗體陽(yáng)性者都為本次感染導(dǎo)致。

4．分析方法

由于設(shè)計(jì)調(diào)查表時(shí)將癥狀持續(xù)時(shí)間進(jìn)行了離散化，導(dǎo)致所有的結(jié)果都產(chǎn)生了刪失，四個(gè)備選中，1～2天為左刪失，3～6天與7～13天為區(qū)間刪失，14天以上為右刪失。由于刪失，普通的分析方法并不適用，本研究采用的生存分析〔1〕的方法進(jìn)行分析。

采用生存分析的失效數(shù)據(jù)參數(shù)模型。無(wú)協(xié)變量時(shí)，模型為log(T)=μ+σlog(T0)，有協(xié)變量時(shí)，模型為log(T)=x'β+σlog(T0)，T為失效時(shí)間，μ為位置參數(shù)，σ為尺度參數(shù)，T0為取自處于基準(zhǔn)分布的某個(gè)樣本，x是協(xié)變量的取值向量。模型采用參數(shù)法進(jìn)行擬合，T常用的分布可以是指數(shù)分布、威布爾分布、對(duì)數(shù)正態(tài)分布與伽瑪分布;采用最大似然法進(jìn)行擬合，對(duì)數(shù)似然函數(shù)為L(zhǎng)=∑log(f(~ωi)/σ+∑log(F(~ωi))+∑log(F(~ωi))+∑log(F(~ωi)－F(vi))第一項(xiàng)是對(duì)沒(méi)有刪失的觀測(cè)求和，第二項(xiàng)是對(duì)右刪失的觀測(cè)求和，第三項(xiàng)是對(duì)左刪失的觀測(cè)求和，最后一項(xiàng)是對(duì)區(qū)間刪失的觀測(cè)求和。

先采用無(wú)協(xié)變量模型，分別采用指數(shù)分布、威布爾分布、對(duì)數(shù)正態(tài)分布與伽瑪分布擬合模型，估計(jì)癥狀持續(xù)時(shí)間在各分布下的參數(shù)及其分布特點(diǎn)，根據(jù)似然函數(shù)值與分布特點(diǎn)，選擇合適分布來(lái)分析癥狀持續(xù)時(shí)間;選擇適合的分布進(jìn)行單協(xié)變量模型分析，分析各因素對(duì)癥狀持續(xù)時(shí)間的單獨(dú)影響，將單因素分析中P≤0.2的因素納入多因素分析，采用逐步后退法擬合模型，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P＞0.05。

5．分析軟件 分析采用SAS 9．1。

結(jié) 果

1．一般情況

該校有1570名學(xué)生，其中新型甲型H1N1流感病例349人，罹患率為22.23%(349/1570)，有8人未報(bào)告癥狀持續(xù)時(shí)間，有效樣本341人。癥狀持續(xù)1～2天占45.75%(156人)，3～6天占40.18%(137人)，7～13天占12.32%(42人)，14天以上占1.76%(6人);有效樣本中男性占66.57%(227人)，女性占33.43%(114人)。

2.無(wú)協(xié)變量的各種分布類型生存分析結(jié)果 除伽瑪分布外各分布計(jì)算出來(lái)的對(duì)數(shù)似然函數(shù)相差不太大，位置參數(shù)估計(jì)值基本接近。伽瑪分布下估計(jì)的模型參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于指數(shù)分布為威布爾分布的特例，且威布爾分布相比對(duì)數(shù)正態(tài)分布而言更常用，本研究采用威布爾分布來(lái)分析癥狀持續(xù)時(shí)間，威布爾分布估計(jì)平均癥狀持續(xù)時(shí)間為3.25天，95%可信區(qū)間為(2.95，3.54)天，95%病例的癥狀持續(xù)時(shí)間在9.11天內(nèi)，87.29%的病例在7天后癥狀消失。見(jiàn)表1，指數(shù)、威布爾與對(duì)數(shù)正態(tài)分布累積密度函數(shù)見(jiàn)圖1。

表1 新型甲型H1N1流感癥狀持續(xù)時(shí)間四種常用分布參數(shù)模型生存分析結(jié)果

圖1 新型甲型H1N1流感癥狀持續(xù)時(shí)間的指數(shù)、威布爾與對(duì)數(shù)正態(tài)分布累積密度函數(shù)

3．影響因素單因素分析結(jié)果

無(wú)協(xié)變量生存分析顯示，四個(gè)常用分布中，威布爾分布為比較適合于描述癥狀持續(xù)時(shí)間的分布，故用其進(jìn)行單因素的影響因素生存分析。

共調(diào)查與分析了包括性別、年級(jí)、臨床癥狀、就醫(yī)行為、生活習(xí)慣、衛(wèi)生習(xí)慣、自身防護(hù)等共44個(gè)因素，除呼吸道癥狀種類數(shù)為計(jì)數(shù)值外，其余各因素為有無(wú)或是否，有與是取值為1，無(wú)或否取值為0。結(jié)果表明，單因素生存分析時(shí)，性別(是否男性)、發(fā)熱最高溫度(是否≥40℃)、有無(wú)咽痛、有無(wú)咳痰、有無(wú)頭疼、有無(wú)鼻塞、有無(wú)打噴嚏、有無(wú)流涕、有無(wú)乏力、有無(wú)氣促、有無(wú)呼吸困難、有無(wú)嘔吐、有無(wú)肌肉酸痛、有無(wú)關(guān)節(jié)酸痛、呼吸道癥狀種類數(shù)、是否前往校外門診治療、是否被校方強(qiáng)制隔離、有無(wú)哮喘、是否經(jīng)常前往網(wǎng)吧、商場(chǎng)等人流密集、不通風(fēng)的地方等19個(gè)因素P＜0.05。有無(wú)咳嗽、是否經(jīng)常洗手、是否飲食不規(guī)律、是否與他人共用物品、是否經(jīng)常摸口眼鼻等5個(gè)因素P＜0.2。見(jiàn)表2。

4．影響因素的多因素分析結(jié)果

將性別等24個(gè)單因素生存分析時(shí)P＜0.2的因素納入多因素分析，發(fā)現(xiàn)性別(是否男性)、發(fā)熱最高溫度(是否≥40℃)、有無(wú)咽痛、有無(wú)流涕、有無(wú)嘔吐、有無(wú)哮喘、是否被校方強(qiáng)制隔離、是否與他人共用物品、是否經(jīng)常摸口眼鼻等9個(gè)因素進(jìn)入方程內(nèi)。見(jiàn)表3。

討 論

在對(duì)癥狀持續(xù)時(shí)間以及潛伏期等與時(shí)間有關(guān)的結(jié)局分析時(shí)，有的研究〔2〕使用非參統(tǒng)計(jì)進(jìn)行中位數(shù)的估計(jì)，該方法要求數(shù)據(jù)為完全數(shù)據(jù)，對(duì)于區(qū)間數(shù)據(jù)則無(wú)能為力。在大型規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，尤其是流行病學(xué)暴發(fā)現(xiàn)場(chǎng)處理時(shí)，一般不大可能精確調(diào)查到癥狀持續(xù)時(shí)間的具體數(shù)據(jù)點(diǎn)值，其結(jié)果一般為區(qū)間數(shù)據(jù)。而且，非參統(tǒng)計(jì)對(duì)于影響因素的分析只能進(jìn)行單因素分析，不能分析該因素影響的強(qiáng)度。生存分析的失效數(shù)據(jù)參數(shù)模型不僅能解決以上問(wèn)題，而且還能進(jìn)行多因素影響因素分析，其效能也要比非參數(shù)分析要好。

本研究發(fā)現(xiàn)，在四個(gè)常用分布中，威布爾分布為比較適合于描述癥狀持續(xù)時(shí)間的分布，其中位數(shù)估計(jì)結(jié)果為3.25天，95%可信區(qū)間為(2.95，3.54)天，而Bin Ca等〔3〕調(diào)查的病人的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為3天。本研究發(fā)現(xiàn)95%病例的癥狀持續(xù)時(shí)間在9.11天內(nèi)，87.29%的病例在7天后癥狀消失，表明如果在進(jìn)行新型甲型H1N1流感疾病自然史與疾病防控預(yù)案設(shè)計(jì)時(shí)，其癥狀持續(xù)時(shí)間的估計(jì)較大為9天，保守估計(jì)為7天比較合適。

表2 新型甲型H1N1流感癥狀持續(xù)時(shí)間影響因素的單因素生存分析

表3 新型甲型H1N1流感癥狀持續(xù)時(shí)間影響因素的多因素生存分析結(jié)果

單因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，男性的平均癥狀持續(xù)時(shí)間約為女性的83%，臨床癥狀中，具有發(fā)熱最高溫度≥40℃、咽痛、咳痰、頭疼、鼻塞、打噴嚏、流涕、乏力、氣促、呼吸困難、嘔吐、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)酸痛、有無(wú)哮喘等14種臨床表現(xiàn)的比不具有該表現(xiàn)的平均癥狀持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)，約增加21%至100%之間，每多一種呼吸道癥狀種類，其平均癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)13%，表明大部分癥狀都能影響持續(xù)時(shí)間，種類越多，癥狀持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng);具有前往校外門診治療、被校方強(qiáng)制隔離因素的病人分別比不具有該特征的平均持續(xù)時(shí)間要長(zhǎng)22%和20%，可能與其癥狀較重需要專門診治與隔離有關(guān);經(jīng)常前往人流密集不通風(fēng)的地方病例其癥狀持續(xù)時(shí)間比不去的者的癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)33%，表明衛(wèi)生習(xí)慣影響癥狀時(shí)間。

多因素分析時(shí)有性別(是否男性)、發(fā)熱最高溫度(是否≥40℃)、有無(wú)咽痛、有無(wú)流涕、有無(wú)嘔吐、有無(wú)哮喘、是否被校方強(qiáng)制隔離、是否與他人共用物品、是否經(jīng)常摸口眼鼻等9個(gè)因素進(jìn)入方程。與單因素分析相比較，可能提示性別為影響癥狀持續(xù)時(shí)間的重要因素;發(fā)熱、咽痛、流涕、嘔吐、哮喘等為影響癥狀持續(xù)時(shí)間的主要臨床癥狀因素;是否被校方強(qiáng)制隔離可能與癥狀較重，容易被發(fā)現(xiàn)隔離有關(guān);與他人共用物品、經(jīng)常摸口眼鼻為影響癥狀持續(xù)時(shí)間的主要的行為方式。經(jīng)常前往人流密集不通風(fēng)的地方在單因素時(shí)進(jìn)入方程，而在多因素分析時(shí)未能進(jìn)入方程，對(duì)該因素和與他人共用物品及經(jīng)常摸口眼鼻兩種因素進(jìn)行配對(duì)樣本的關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)，結(jié)果分別為 χ2=11.38，P ＜0.001，χ2=6.98，P＜0.01，表明后兩者與前者有關(guān)聯(lián)，提示在多因素模型中前者的效應(yīng)可能被后兩者掩蓋。結(jié)果提示，具有良好的衛(wèi)生習(xí)慣，不僅能夠減少感染流感的風(fēng)險(xiǎn)，而且一旦感染流感后，其癥狀持續(xù)時(shí)間也會(huì)比沒(méi)有良好衛(wèi)生慣的要短。

由于傳染病癥狀持續(xù)時(shí)間具有重大的流行病學(xué)意義，如果能準(zhǔn)確估計(jì)癥狀持續(xù)時(shí)間，正確評(píng)價(jià)臨床癥狀持續(xù)時(shí)間的影響因素，則有利于根據(jù)各種因素來(lái)調(diào)整傳染病防控預(yù)案，有助于增強(qiáng)預(yù)案的彈性，如果研究結(jié)果可用于指導(dǎo)干預(yù)，則可有效的減少臨床癥狀持續(xù)時(shí)間，減輕醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的壓力。目前國(guó)內(nèi)的診療方案與文獻(xiàn)中，少有文獻(xiàn)能對(duì)甲型H1N1流感的癥狀持續(xù)時(shí)間進(jìn)行定量估計(jì)，衛(wèi)生部《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》里未做描述。部分文獻(xiàn)根據(jù)住院病例，描述了癥狀持續(xù)時(shí)間的分布范圍及其中位數(shù)。本研究的對(duì)象來(lái)源一次封閉學(xué)校的甲型H1N1流感暴發(fā)的全體確診病例，并對(duì)其進(jìn)行了定量估計(jì)與影響因素分析，其樣本完整，代表性好，其結(jié)果對(duì)于甲型H1N1流感的自然史的研究具有重要意義。

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