余嘉文

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，在西方居腫瘤死亡的第2位。我國(guó)惡性腫瘤譜中結(jié)直腸癌僅次于胃癌、肝癌和肺癌，居第4位。近年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高，飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，我國(guó)結(jié)直腸的發(fā)生率和病死率均保持上升趨勢(shì)。大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期。

長(zhǎng)期以來(lái)，5-氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療一直是治療晚期結(jié)直腸癌最常用的一線方案。而一旦腫瘤復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，二線化療總體效果不甚滿意。雷替曲塞是一種直接抑制胸苷酸合酶的新型抗腫瘤藥物，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌的療效已被證實(shí)。5個(gè)大型的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和4個(gè)大規(guī)模Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)［1-4］均證實(shí)，雷替曲塞對(duì)比5-Fu+CF方案，療效相當(dāng)，毒性可以預(yù)測(cè)并處理，用藥方便。與5-Fu相比有更好的治療效果和較輕的毒副反應(yīng)。我科于2009年6月至2011年1月共用雷替曲塞單藥二線治療晚期大腸癌患者28例，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 28例晚期大腸癌患者，病理均為腺癌，結(jié)腸癌15例，直腸癌13例。男16例，女12例，肝轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移10例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并合并腹水3例，肝肺同時(shí)轉(zhuǎn)移2例。其中術(shù)后輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移者18例，未接受手術(shù)的一線化療化療后無(wú)效及進(jìn)展者10例。既往行FOLFIRI方案6例，行 FOLFOX4方案8例，行 FOL方案8例，行XELOX方案4例，DF方案2例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理組織學(xué)和/(或)細(xì)胞學(xué)確診為結(jié)直腸癌;既往接受過(guò)一種方案化療無(wú)效或進(jìn)展，或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移者，且均已停用化療1個(gè)月以上，既往均未使用過(guò)雷替曲塞;影像學(xué)等輔助檢查證實(shí)為無(wú)法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;年齡34～75歲;預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;KPS評(píng)分＞70分;有明確的觀察指標(biāo)，病灶最大直徑＞10 mm;無(wú)重要臟器功能損害;無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶，無(wú)完全性腸梗阻。

1.3 治療方案 雷替曲塞3 mg/m2，d1靜脈輸注15 min，每三周重復(fù)1次。每3個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，直至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受，最多6個(gè)周期。

1.4 療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于近期客觀療效，按WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失，持續(xù)4周;部分緩解PR:腫瘤縮小≥50%，持續(xù)4周無(wú)新的病變(以腫瘤2條最大直徑乘積表示);穩(wěn)定SD:腫瘤縮小或增大均未超過(guò)50%;進(jìn)展(PD):腫瘤增大超過(guò)50%，新的病灶出現(xiàn)。CR+PR為有效病例。從定期檢查結(jié)果觀察其病變是否消失，消失程度，疾病進(jìn)展時(shí)間，一年生存率。不良反應(yīng)按WHO毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 療效 2009年6月至2011年1月，共入組28例患者，至少3周期，最多6周期，共116周期化療，平均每例4.14個(gè)周期。全組28例均能評(píng)估療效，CR 3.57%(1/28)，PR 25%(7/28)，SD 14.3%(4/28)，PD 57.1%(16/28)。全組總有效率28.6%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期(MPFS)6.5個(gè)月，一年生存率(12/28)42.9%。

2.2 毒性評(píng)價(jià) 患者主要不良反應(yīng)包括:惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高等。見表1。

表1 主要不良反應(yīng)發(fā)生率(例，%)

3 討論

晚期大腸癌一線治療目前多主張用5-Fu或類似物為基礎(chǔ)的化療方案。如:FOLFIRI、FOLFOX、FOL、XELOX、DF 等。而一旦復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，二線治療效果往往不能令人滿意。GERCOR試驗(yàn)［5］的結(jié)果顯示先用 FOLFIRI方案再用 FOLFOX6方案，二線有效率僅為15%。N9841研究［6］結(jié)果顯示FOLFOX4治療5-Fu失敗的大腸癌患者有效率為27%。

盡管雷替曲塞與5-Fu均為TS抑制劑，但其有不同的酶結(jié)合位點(diǎn)。與5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽(TTP)合成過(guò)程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式長(zhǎng)時(shí)間貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過(guò)增強(qiáng)TS抑制能力、延長(zhǎng)抑制時(shí)間而提高其抗腫瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會(huì)使毒性增加。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，雷替曲塞組和氟尿嘧啶組的晚期結(jié)直腸癌患者生存期分別為 10.9 ～12.3 mo 和10.1 ～ 10.2 mo，兩者有效性相當(dāng)，但雷替曲塞組不良反應(yīng)更輕［7］。我科于2009年6月至2011年1月共用選取一線化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者28例，應(yīng)用雷替曲塞單藥二線治療，總有效率28.6%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期(MPFS)6.5個(gè)月，一年生存率42.9%(12/28)，療效滿意。應(yīng)用雷替曲塞單藥二線治療，其總有效率及 MPFS，亦好于 N9841及 GERCOR試驗(yàn)結(jié)果。

該方案最常見不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高及皮疹，但副反應(yīng)可控，嚴(yán)重毒副反應(yīng)少見。與5-Fu相比，其黏膜炎及骨髓抑制發(fā)生率低。由于5-Fu/LV常需連續(xù)或持續(xù)靜脈滴注，使用不是很方便。雷替曲塞以其獨(dú)特的作用機(jī)制、方便的用法，毒性可以耐受，不用CF增效，更易于患者接受，值得在臨床上推廣。

［1］Pazdur R，Vincent M.Raltitrexed(Tomudex)versus 5-fluorouracil and leucovorin(5FU+LV)in patients with advancedcolorectal cancer(ACC):results of a randomized，Multicenter，North American trial.Proc Am Soc Clin Oncol，1997，16:228.

［2］Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et al.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil puls highdose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group.J Clin Oncol，1998，16:2943-2952.

［3］Cunningham D，Zalcberg JR，Rath U，et al.Final results of a randomized trial comparing Tomudex(raltitrexed)with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer.‘Tomudex’Colorectal Cancer Study Group.Ann Oncol，1996，7:961 965.

［4］Maughan T，James R，Kerr D，et al.Excess treatment related deaths and impaired quality of life show raltitrexed is inferior toinfusional 5FU regimen in the palliative chemotherapy of advanced colorectal cancer(CRC):final results of MRC CRO6.Ann Oncol，2000，11(Suppl.4):43(abstr 1850).

［5］Tournigand C，Andre T，Achille E，et al.FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced ColorectalCancer:A Randomized GERCOR Study.J Clin Oncol，2004，22(2):229-237.

［6］Pitot HC，Rowland KM，Sargent DJ，et al.N9841:A randomized phaseⅢequivalence trial of rinotecan(CPT-11)versusoxaliplatin/5-fluorouracil(5FU)/leucovorin(FOLFOX4)in patients(pts)with advanced colorectal cancer(CRC)previously treated with 5FU.2005 ASCO Annual Meeting.Abstract 3506.

［7］MAUGHAN TS，JAMES RD，KERR DJ，et al.Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer:a multicentre randomised trial.Lancet，2003，361(9356):457-464.