李欣 辛?xí)袁| 王路寧 劉濤 于國(guó)英

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島266003）

高血壓病是最常見的心血管疾病，尤其多見于中老年人群。高血壓可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類：90%以上高血壓患者原因不明，稱為原發(fā)性高血壓；部分高血壓是腎或內(nèi)分泌疾病的一種癥狀，稱為癥狀性高血壓或繼發(fā)性高血壓。高血壓的主要并發(fā)癥是心、腦、腎的損害，大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，合理應(yīng)用抗高血壓藥物，使血壓持續(xù)地維持于正常狀態(tài)，可降低腦卒中、心力衰竭和腎衰竭的發(fā)生率及病死率。目前臨床使用的口服抗高血壓藥，根據(jù)作用部位及作用機(jī)制可分為：利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制藥、β 受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥、α1受體阻斷藥[1]。治療高血壓的目的不僅是降低血壓，更重要的是保護(hù)靶器官，改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。因此，藥物治療除了控制血壓外，還應(yīng)通過(guò)綜合評(píng)價(jià)確定抗高血壓的療效，即降壓的同時(shí)，是否有保護(hù)心臟的作用，是否能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，是否能減輕動(dòng)脈粥樣硬化，是否對(duì)心血管危險(xiǎn)因素如血脂、血糖、血液凝固機(jī)制等產(chǎn)生不良影響，是否影響生活質(zhì)量等。為了解我院抗高血壓藥的使用情況，為臨床應(yīng)用提供參考，對(duì)我院2011 年門診口服抗高血壓藥的處方進(jìn)行調(diào)查、統(tǒng)計(jì)和分析。

1 資料與方法

資料來(lái)源于我院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），抽取我院門診2011 年抗高血壓藥物銷售量、金額、聯(lián)用情況等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，參照《新編藥物學(xué)》（第15 版）臨床常用劑量、藥品說(shuō)明書及臨床用藥習(xí)慣，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物利用研究小組提出的限定日劑量（DDD），計(jì)算出用藥頻度（DDDs）[2]。分別統(tǒng)計(jì)每種抗高血壓藥的總量，計(jì)算其DDD、DDDs 及日平均費(fèi)用，其價(jià)格按當(dāng)年售價(jià)計(jì)算，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和排序。

2 結(jié)果

2.1 我院門診口服抗高血壓藥物的分類及銷售金額分析

2010 年我院門診口服抗高血壓藥物銷售總額約為49 816.5 萬(wàn)元，6 類藥物的銷售金額、排序及構(gòu)成比詳見表1。結(jié)果顯示，血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥及鈣通道阻滯藥分別居于銷售前兩位，銷售額均超過(guò)30%。利尿藥及α1受體阻斷藥用量已相對(duì)較少。

表1 各類抗高血壓藥物銷售金額及構(gòu)成比

2.2 我院?jiǎn)畏N抗高血壓藥物的利用情況分析

由單種抗高血壓藥的銷售金額統(tǒng)計(jì)（見表2）可見，纈沙坦膠囊（代文）、硝苯地平緩釋片（拜新同）及苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜）分別居于前3 位。由DDDs 分析可知，β 受體阻斷藥琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂(lè)克）及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥纈沙坦膠囊（代文）DDDs 分別位居首位及第3 位；鈣通道阻滯藥硝苯地平緩釋片（拜新同）及非洛地平緩釋片（波依定）分別位于第2、4 位。結(jié)合2.1項(xiàng)中的數(shù)據(jù)，可見門診抗高血壓藥的使用頻率以β 受體阻斷藥、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥及鈣通道阻滯藥為高。藥物使用頻度的高低通常會(huì)受日平均費(fèi)用的影響，通過(guò)單種藥日平均費(fèi)用排序分析，DDDs 位于前4 的藥物，其日平均費(fèi)用排名為20、8、3、12，可見藥物使用頻度的高低與日平均費(fèi)用并無(wú)直接關(guān)系。

2.3 我院抗高血壓?jiǎn)畏N藥物的聯(lián)合利用情況

在統(tǒng)計(jì)的處方中，β 受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥兩兩聯(lián)用及三者聯(lián)用居聯(lián)合用藥的前4 位（見表3）。

3 討論

高血壓的病理生理過(guò)程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)和影響，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和血容量的調(diào)節(jié)?？垢哐獕核幬锿ㄟ^(guò)作用于這些系統(tǒng)中一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)而達(dá)到降低血壓的目的。高血壓藥物治療原則為：小劑量開始；多數(shù)終身治療、避免頻繁換藥；合理聯(lián)合、兼顧合并癥；24 h 平穩(wěn)降壓，盡量用長(zhǎng)效藥；個(gè)體化治療。

3.1 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥

該類藥物通過(guò)干擾血管緊張素Ⅱ與其在心血管受體的耦聯(lián)而降低血壓，血管緊張素Ⅱ受體有AT1和AT2亞型。此類藥物降壓作用明確；保護(hù)靶器官作用確切，可降低入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈阻力，增加有效腎血漿流量，此外，還具有逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管重塑的效應(yīng)，能改善心臟舒張功能；對(duì)糖代謝無(wú)不良影響，適用于1 ～2 級(jí)高血壓，尤其對(duì)伴心衰、心梗后、心功能不全、腎病、代謝綜合征及蛋白尿/ 微蛋白尿有益。血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥與ACE 抑制藥相比，AT1受體拮抗劑是受體水平而非ACE途徑的阻滯，其作用更專一，不影響緩激肽等系統(tǒng)，不會(huì)引發(fā)咳嗽等。纈沙坦是一種非雜環(huán)類的血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥，其中由酰基化的氨基酸替代了咪唑基，無(wú)需進(jìn)一步代謝便可直接起作用，通過(guò)膽道（占70%）及腎臟（占30%）排泄，對(duì)于高血壓伴有糖尿病腎病的患者療效更佳[3]。近年來(lái)有國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，高血壓大鼠經(jīng)過(guò)纈沙坦干預(yù)后，神經(jīng)元損害有所減輕，且Klotho mRNA 及蛋白的表達(dá)水平上調(diào)，微炎癥因子細(xì)胞間黏附分子（ICAM）和血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）的表達(dá)下調(diào)，高血壓引起的腦損害減輕[4]。通過(guò)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)評(píng)估本品20、80、160、320 mg/d 的降壓效果，結(jié)果顯示，大于80 mg/d 劑量的纈沙坦能有效控制血壓24 h，而不改變血壓波動(dòng)節(jié)律[5]。我院血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥類抗高血壓藥物銷售總額位居首位，盡管該類藥物中的進(jìn)口產(chǎn)品價(jià)格較為昂貴，如纈沙坦（代文），但其使用頻率排名也位居前列，這可能與國(guó)內(nèi)人民日常生活水平逐漸提高，健康意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)。同時(shí)，該類藥品市場(chǎng)開發(fā)較為活躍，品種齊全，商品技巧的包裝使得藥物依從性改善，也是該類藥物銷售量大的重要因素之一。

表2 抗高血壓藥物的銷售金額、DDD、DDDs 及日平均費(fèi)用

表3 抗高血壓藥物的聯(lián)合使用

3.2 鈣通道拮抗藥

鈣通道拮抗藥無(wú)絕對(duì)禁忌證，降壓作用強(qiáng)，對(duì)糖脂代謝無(wú)不良影響；在我國(guó)，該藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)多，證實(shí)可降低腦卒中事件；適合大多數(shù)類型高血壓，尤其對(duì)老年、單純收縮期高血壓、穩(wěn)定性心絞痛、冠狀或頸動(dòng)脈粥樣硬化及周圍血管病適合。由表1、2 可見，鈣通道阻滯藥排在銷售額的第2 位，占36%，其使用頻率亦較高。鈣通道阻滯藥在20 世紀(jì)80 年代發(fā)展成為一類心血管新藥，被認(rèn)為是心血管治療學(xué)發(fā)展中繼β 受體阻斷藥后的又一個(gè)里程碑。鈣通道阻滯藥可選擇性阻滯細(xì)胞膜上的鈣通道，干擾鈣內(nèi)流；也可作用于肌漿網(wǎng)上的鈣通道，使鈣儲(chǔ)存減少，從而使心肌或血管平滑肌鈣離子濃度降低，興奮性減弱，導(dǎo)致心肌收縮力降低，血管擴(kuò)張。同時(shí)，該類藥物有高度的血管選擇性，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善側(cè)支循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，具有逆轉(zhuǎn)左室肥厚、改善小動(dòng)脈重構(gòu)和大動(dòng)脈順應(yīng)性的特點(diǎn)，適用于各種程度的高血壓，尤其是老年人收縮期高血壓。此類藥物降壓過(guò)程不減少心腦腎等重要生命器官的血流量，對(duì)血糖、血脂代謝無(wú)不良影響。近年來(lái)，隨著劑型的不斷優(yōu)化，緩釋、控釋與長(zhǎng)效制劑相繼問(wèn)世，使該類藥物的不良反應(yīng)——反射性交感神經(jīng)興奮顯著降低，臨床應(yīng)用亦愈加廣泛。國(guó)內(nèi)有研究顯示，硝苯地平緩釋片能有效控制慢性腎功能不全合并高血壓，有一定的腎功能保護(hù)作用，其效果不亞于氯沙坦[6]。對(duì)于輕、中度高血壓患者，硝苯地平與非洛地平降壓效果相似，對(duì)于重度高血壓患者，硝苯地平緩釋片較非洛地平緩釋片更為有效[7]。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度分析，較氨氯地平及緩釋硝苯地平而言，非洛地平是治療高血壓的最佳鈣通道阻滯藥[8]。

3.3 β 受體阻斷藥

β 受體阻斷藥降壓作用明確，小劑量適用于伴心梗后，冠心病心絞痛，心率快的1 ～2 級(jí)高血壓；慢性心衰；對(duì)心血管高危患者的猝死有預(yù)防作用。該類藥物的種類很多，降壓機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)均相似，降壓作用起效快而強(qiáng)，主要用于交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、靜息心率較快的中青年高血壓患者合并心絞痛的患者。選擇性β1受體阻斷藥可顯著降低血清總膽固醇水平，減少動(dòng)脈內(nèi)膜膽固醇沉積[9]。在外周血管疾病方面，由于局部代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的灌注壓和血管擴(kuò)張變化是外周血流的主要決定因素，因此，選擇性β1受體阻斷藥，如比索洛爾及美托洛爾等，不良反應(yīng)相對(duì)較小[10]。我院抗高血壓藥物中，琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂(lè)克）使用頻率較高，可能與以上所述的生物學(xué)機(jī)制及藥理學(xué)作用有關(guān)，同時(shí)，其價(jià)格適中，更易于被患者接受。

3.4 聯(lián)合用藥

單一治療的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便、花費(fèi)少；缺點(diǎn)是對(duì)重度高血壓效果差，劑量增加而療效不增，機(jī)體易出現(xiàn)反饋調(diào)節(jié)，不能兼顧患者其他疾病。WHO 和國(guó)際高血壓聯(lián)盟以及我國(guó)都推薦使用小劑量聯(lián)合應(yīng)用的藥物治療方法?！吨袊?guó)高血壓防治療指南2010 年版》推薦以下4 種有效的聯(lián)合降壓治療方案：對(duì)于血壓低于160/100 mmHg 的患者，可選擇鈣拮抗藥、β 受體阻斷藥聯(lián)用；鈣拮抗藥、利尿藥聯(lián)用；鈣拮抗藥、ACE 抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥聯(lián)用；利尿藥、ACE 抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥聯(lián)用。最后，可選鈣拮抗藥、利尿藥、ACE 抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥聯(lián)用，鈣拮抗藥、ACE 抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥、β 受體阻斷藥聯(lián)用，利尿藥、ACE 抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥類、α 受體阻斷藥聯(lián)用。我院門診抗高血壓藥聯(lián)用統(tǒng)計(jì)顯示，β 受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥及血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥兩兩聯(lián)用及三者聯(lián)用居于聯(lián)合用藥的前4 位，可能與患者用藥療效密切相關(guān)，但藥物聯(lián)用狀況并不符合《中國(guó)高血壓防治療指南2010 年版》的使用方法，值得斟酌、改善。

臨床藥物的應(yīng)用受到多方面因素影響，如藥物本身的臨床效果及不良反應(yīng)，藥物的市場(chǎng)開發(fā)，患者本身的經(jīng)濟(jì)能力及健康意識(shí)等。我院2011 年門診口服抗高血壓藥的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，在一定程度上反映了近年來(lái)醫(yī)療衛(wèi)生環(huán)境的改善。臨床治療高血壓的藥物應(yīng)用以患者為中心，遵守減少不良反應(yīng)、保護(hù)靶器官、平穩(wěn)降壓，持之以恒的原則，趨向更為合理，減少、消除濫用現(xiàn)象。

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