張進(jìn)明，王曉新

非小細(xì)胞肺癌是支氣管肺癌中最常見的類型，占80%～85%［1］。VPI 是經(jīng)過根治性切除的NSCLC 患者的一項(xiàng)重要的預(yù)后因素［2，3］。2002年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)定義:不論腫瘤直徑大小，只要存在VPI 即為T2［4］。然而，目前缺少存在VPI 的肺癌患者的其他特征性研究。本研究的目的是研究NSCLC 患者VPI 和其他的臨床病理特征之間的關(guān)系，并評估VPI作為預(yù)后因素的價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 對象 收集北京密云教學(xué)醫(yī)院和北京大學(xué)第一醫(yī)院1999-01至2009-01 行肺切除和系統(tǒng)縱隔淋巴結(jié)清掃的T2NSCLC 患者978例，均進(jìn)行了原發(fā)腫瘤、同側(cè)肺門、縱隔淋巴結(jié)根治性切除。排除標(biāo)準(zhǔn):進(jìn)行化療、放療的患者;標(biāo)本殘端陽性的患者;病理回報(bào)N3期的患者;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者;圍術(shù)期死亡的患者。最終有628例入選本研究。其中男481例，女147例，32～77歲，平均62歲，全肺切除65例，肺葉切除563例。ⅠB 期265例，ⅡB 期223例，ⅢA 期140例。根據(jù)腫瘤大小分成兩組，≤3 cm組和＞3 cm組。根據(jù)腫瘤大小和VPI 把每一期的患者分成3個(gè)亞組:A 亞組:腫瘤直徑＞3 cm，無VPI;B 亞組:腫瘤直徑≤3 cm，存在VPI;C 亞組:腫瘤直徑＞3 cm，存在VPI。組織學(xué)分類分為腺癌和非腺癌。

1.2 病理學(xué)診斷 所有患者的病理學(xué)診斷均由有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師對腫瘤切片進(jìn)行HE 染色。腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至臟層胸膜的彈性層定義為VPI，不論哪一期的NSCLC 患者，均根據(jù)是否存在VPI 分為兩組，Ⅰ組無VPI，Ⅱ組有VPI。比較兩組患者的腫瘤大小、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存率。

1.3 隨訪 通過電子郵件或電話形式對患者隨訪。除5例外均進(jìn)行了6～120個(gè)月隨訪(平均40個(gè)月)。存活時(shí)間從手術(shù)當(dāng)日開始算起至患者死亡或是最后一次隨訪，存活患者或是失訪患者失訪前的最后一次隨訪后開始進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。采用χ2檢驗(yàn)評估VPI 和其他臨床病理特征之間的重要性。采用生存分析中的Kaplan-Meier 的乘積極限法與Log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 切除的標(biāo)本中有136例存在VPI，占21.7%，Ⅰ組患者5年和10年的生存率分別為53.7%和40.0%，而Ⅱ組患者5年和10年生存率分別為25.7%和11.0%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，圖1)。對患者腫瘤的組織類型進(jìn)行分析得出，鱗狀細(xì)胞癌占50%，其VPI 比例很低，只有11.1%。腺癌患者中VPI 的比例較高，占38.4%(P＜0.01，表1)。VPI 的患者有較高頻率的N2轉(zhuǎn)移，而N0或是N1轉(zhuǎn)移的患者較少(P＜0.01，表1)。

2.2 亞組間不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生存率 在腫瘤直徑≤3 cm 的組中，有70例存在VPI，而在腫瘤直徑＞3 cm組中，有66例存在VPI。IB 期患者隨腫瘤直徑的變化在每個(gè)亞組的生存率有明顯的不同，當(dāng)有VPI 時(shí)，差異更顯著。而ⅡB 期和ⅢA 期患者當(dāng)有VPI 時(shí)，無論腫瘤直徑大小，亞組之間的患者生存率無區(qū)別(表2)。進(jìn)一步分析得出，無論患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況如何(是處于N0、N1還是N2)，只要患者存在VPI，則生存率會有明顯不同(表2)。

表1 非小細(xì)胞肺癌兩組之間一般臨床資料比較(n;%)

圖1 臟層胸膜受侵組和非臟層胸膜受侵組生存曲線

表2 臟層胸膜受侵和非臟層胸膜受侵間不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5年、10年生存率比較

3 討 論

在本研究中，T2NSCLC 中存在VPI 占21.7%，其更易發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致生存率下降。Kang 等［5］的研究也得到了同樣的結(jié)論。

根據(jù)組織學(xué)類型，筆者將患者分成腺癌組和非腺癌組，發(fā)現(xiàn)腺癌組患者的VPI 的比率高(P＜0.01)，在裘國勤等［6］的研究中也有類似的闡述，周圍型肺癌大多為腺癌。筆者分析可能的原因是腺癌相較其他肺癌類型，更多的定位在肺臟的外周，因此更易發(fā)生VPI。

本研究發(fā)現(xiàn)，在ⅠB 期，隨著腫瘤直徑的增大，患者的預(yù)后就越差［7］。此外，筆者還觀察到，當(dāng)腫瘤直徑超過3 cm 時(shí)，患者更易出現(xiàn)VPI，當(dāng)兩者同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，患者的生存率更低。Shimizu 等［3］的研究指出，存在VPI 的T2N0M0(IB)患者和腫瘤直徑超過3 cm 的T3N0M0(ⅡB)患者，生存率一樣。

在Shim 等［8］的研究中，NSCLC 患者存在VPI則預(yù)后差。在本研究中，ⅡB 和ⅢA 期患者中，存在VPI 與否預(yù)后不同，而腫瘤直徑在預(yù)后影響中占有很小的比重。有研究表明，無論患者存在VPI 或是淋巴管受侵均有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［9］。張國慶和王伯慶［10］報(bào)道，腺癌pN2轉(zhuǎn)移率為34.0%，鱗癌為13.6%(P＜0.05)。這與筆者前面闡述的腺癌患者VPI 的比率高，且易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)類似。存在VPI 患者較易發(fā)生廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，證明了脫落的腫瘤細(xì)胞通過胸膜下淋巴管和肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)，然后入血流。

本研究發(fā)現(xiàn)，在T2NSCLC 患者中，VPI 和非VPI兩組間的生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。這種不同結(jié)果的解釋是在肺臟外周的腫瘤較快的侵犯胸膜并且通過胸膜腔進(jìn)行腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。一旦從胸膜腔脫落，腫瘤細(xì)胞通過胸膜下淋巴管擴(kuò)散至全身。

對于ⅠB 期NSCLC 輔助治療的療效還存在較大爭議。癌癥與白血病協(xié)作組9633(CALGB 9633)研究顯示，對于ⅠB 期NSCLC 手術(shù)完全切除后加用輔助化療與單純手術(shù)相比，5年生存率未能明顯提高［11］。本研究認(rèn)為，VPI 是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的第一步，也因此提供了T2NSCLC ⅠB 期存在VPI 的患者適宜進(jìn)行系統(tǒng)性輔助治療的理論依據(jù)。Chang等［12］的研究也得出類似的結(jié)論，ⅠB 期NSCLC 患者如果存在VPI，則應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)藥物治療?？傊?，VPI 是反映NSCLC 患者侵襲性和惡性度的一個(gè)好的指標(biāo)，而一旦患者發(fā)生了VPI 提示應(yīng)給予患者進(jìn)行輔助性化學(xué)藥物治療。

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