顏秀娟 馮晨晨 劉宗亮 季潔如 陳勝良*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）是常見的功能性胃腸病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛和（或）其他不適，如惡心嘔吐、噯氣、飽脹等，但缺乏能解釋癥狀的器質(zhì)性疾病和代謝性異常[1]。FD癥狀產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，通常認(rèn)為與胃黏膜物理化學(xué)刺激增加、胃腸動力紊亂和（或）患者對胃腔內(nèi)刺激的超敏感反應(yīng)有關(guān)[2～4]。胃竇和上段小腸的協(xié)調(diào)運(yùn)動紊亂，導(dǎo)致胃排空障礙，影響胃腸黏膜的分泌功能，并導(dǎo)致十二指腸內(nèi)容物向胃的反流，從而參與FD上腹部癥狀的發(fā)生[5]。

部分FD患者可伴有夜間癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。文獻(xiàn)報(bào)道莫沙必利能明顯改善FD患者的消化不良癥狀，如腹痛、噯氣和飽脹[6,7]，但對夜間FD癥狀的作用尚未見相關(guān)前瞻性研究。本研究采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲和安慰劑平行對照研究設(shè)計(jì)，通過觀察莫沙必利對夜間FD癥狀的療效，并結(jié)合治療前后夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素聯(lián)合檢測結(jié)果，旨在探討莫沙必利改善夜間FD癥狀的可能機(jī)制。

對象與方法

一、研究對象

連續(xù)選取2008年12月～2010年12月上海仁濟(jì)醫(yī)院有夜間癥狀的門診FD患者，診斷符合羅馬ⅢFD標(biāo)準(zhǔn)。入選者的消化不良癥狀存在12周以上，每周發(fā)作2 d或以上，經(jīng)上消化道內(nèi)鏡和常規(guī)血液生化檢查排除能解釋癥狀的器質(zhì)性疾病或血液生化異常。以13C-呼氣試驗(yàn)和內(nèi)鏡活檢標(biāo)本的快速尿素酶試驗(yàn)均陰性判斷為幽門螺桿菌陰性。排除嚴(yán)重心、肺、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病患者、妊娠以及其他影響本研究結(jié)果或觀察的情況。

本研究程序符合赫爾辛基聲明，并經(jīng)上海仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會審核通過。受試者均簽署知情同意書。

二、研究方案和流程

入選者先行單盲安慰劑治療篩選，給予安慰劑（與莫沙必利分散片包裝、外形、賦形劑成分以及口感相同，由成都康弘藥業(yè)集團(tuán)提供）1片tid治療一周，治療后癥狀積分下降<50%者進(jìn)入隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照研究。隨后受試者隨機(jī)分為莫沙必利組和安慰劑組，分別給予枸櫞酸莫沙必利分散片（商品名：新絡(luò)納，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)）5 mg tid或安慰劑治療，療程2周。治療前和治療后分別評估夜間FD癥狀積分，并行夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素聯(lián)合監(jiān)測。

三、FD癥狀積分

選取三種常見的夜間FD上腹部癥狀，即上腹部疼痛、飽脹、噯氣行癥狀積分。癥狀嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無癥狀；1分，經(jīng)提醒方能回憶起有癥狀出現(xiàn)；2分，有癥狀主訴，但不影響日常生活和工作；3分，影響日常生活和工作。過去一周內(nèi)出現(xiàn)的天數(shù)為癥狀頻度。各癥狀積分為癥狀嚴(yán)重程度評分與癥狀頻度之積。

四、夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素聯(lián)合監(jiān)測

所有患者晚餐均為標(biāo)準(zhǔn)餐（200 g面食），餐后禁食2 h，將pH監(jiān)測電極（Digitrapper MKⅢpH監(jiān)測儀）和膽紅素監(jiān)測微型分光光度計(jì)采樣頭（Bilitec 2000，Medtronic Synectics公司）置于下食管括約肌（lower esophageal sphincter,LES）下緣 8～10 cm 處（食管測壓確定），動態(tài)記錄夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比[8]。監(jiān)測時(shí)間為22:00 PM～6:00 AM。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般臨床資料

共納入43例有夜間癥狀且幽門螺桿菌陰性的FD患者，其中男20例，女23例，年齡23～65歲，平均（36.7±6.5）歲。經(jīng)1周安慰劑篩選后，15例患者對安慰劑治療有效而終止研究。其余28例患者[男13 例，女 15 例，年齡 23～65 歲，平均（33.5±6.6）歲]進(jìn)入隨機(jī)、雙盲對照研究，隨機(jī)分為莫沙必利組和安慰劑組，每組各14例。莫沙必利組中，男6例，女8 例；年齡 23～61 歲，平均（34.2±6.8）歲；體重指數(shù)（BMI）18.2～26.6 kg/m2，平均（21.2±6.8） kg/m2；吸煙2例（14.3%），飲酒2例（14.3%）。安慰劑組中，男7例，女 7 例；年齡 25～65 歲，平均（32.8±6.5）歲；BMI 18.1～25.7 kg/m2，平均（21.7±8.1） kg/m2；吸煙 1 例（7.1%），飲酒 2例（14.3%）。

二、癥狀積分

治療前，兩組夜間癥狀（包括上腹部疼痛、飽脹和噯氣）積分無明顯差異。治療后，莫沙必利組各種癥狀積分均顯著降低（P<0.05）（見圖1），而安慰劑組無明顯改變（見圖2）。莫沙必利組各種夜間FD癥狀積分治療后改善幅度均明顯優(yōu)于安慰劑組（P<0.05）（見表 1）。

表1 兩組夜間FD癥狀積分改善幅度比較（）

表1 兩組夜間FD癥狀積分改善幅度比較（）

*與安慰劑組比較，P<0.05

三、夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素聯(lián)合監(jiān)測

20例（71.4%）患者存在夜間胃十二指腸反流。兩組治療前夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比的中位數(shù)和平均值均無明顯差異。治療后，莫沙必利組夜間胃內(nèi)pH值、膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比均明顯降低（P<0.05），而安慰劑組無明顯差異。莫沙必利組治療后夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比均顯著低于安慰劑組（P<0.05）（見表 2、表 3）。

表2 莫沙必利對夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素吸收值的影響（M）

四、相關(guān)性分析

治療后，莫沙必利組夜間癥狀積分改善幅度與夜間胃內(nèi)pH值降低程度和膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比降低幅度之間均存在明顯相關(guān)性（P<0.05）（見表 4）。

表3 莫沙必利對夜間胃內(nèi)平均pH值和膽紅素吸收值的影響（）

表3 莫沙必利對夜間胃內(nèi)平均pH值和膽紅素吸收值的影響（）

*與同組治療前比較，P<0.05；#與安慰劑組治療后比較，P<0.05

表4 莫沙必利組癥狀積分改善與胃內(nèi)環(huán)境改變的相關(guān)性

討 論

胃腸動力障礙是FD癥狀產(chǎn)生的重要病理生理學(xué)環(huán)節(jié)之一，約30%的FD患者存在胃排空延遲[4,9,10]。FD的最佳藥物治療方案目前尚無明確的指導(dǎo)或共識。臨床研究[11～13]顯示，促動力藥能一定程度地改善部分FD患者的上腹部癥狀。莫沙必利為5-羥色胺（5-HT）4受體激動劑，具有促全胃腸動力作用，能改善胃排空，增加小腸和結(jié)腸傳輸，可用于治療胃腸動力障礙疾病包括FD[6,7]。然而，莫沙必利對夜間FD癥狀的療效尚未見報(bào)道。

夜間FD癥狀的確切病理生理學(xué)機(jī)制目前尚未完全明確。已知夜間胃食管反流癥狀可能與夜間酸突破（抑酸劑規(guī)律治療期間，仍有部分正常人或胃食管反流病患者夜間胃內(nèi)pH值異常降低）機(jī)制有關(guān)。但以往研究[14]發(fā)現(xiàn)，夜間FD癥狀患者夜間胃內(nèi)pH值并未降低，反而高于非夜間癥狀FD患者，推測胃十二指腸反流可能是其原因之一。本研究中有夜間癥狀的FD患者的夜間胃內(nèi)pH值高于正常值，且一定比例的患者存在夜間胃十二指腸反流，胃內(nèi)膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比較高。

總體而言夜間進(jìn)食或其他活動較白天減少，夜間胃內(nèi)pH值和膽紅素吸收值的影響因素相對減少，監(jiān)測結(jié)果較為客觀、可靠。以往研究[14]結(jié)果顯示，約36%的FD患者存在夜間癥狀，其中約70%存在夜間胃內(nèi)pH值升高（>4），且多數(shù)患者膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比升高，提示夜間FD癥狀可能與胃十二指腸膽汁反流有關(guān)。

本研究中，莫沙必利5 mg tid治療兩周后，夜間FD癥狀上腹部疼痛、飽脹和噯氣積分均顯著降低，夜間胃內(nèi)pH值、膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比亦明顯降低，而安慰劑組上述指標(biāo)均無明顯差異。證實(shí)莫沙必利對FD患者夜間癥狀具有較好的療效。莫沙必利治療后夜間FD癥狀的改善幅度與胃內(nèi)pH值降低幅度和膽紅素吸收值>0.14的時(shí)間百分比降低幅度之間存在明顯相關(guān)性，提示莫沙必利的治療作用可能與改善胃排空、減輕胃十二指腸膽汁反流有關(guān)。

鑒于FD患者的病因復(fù)雜，心理因素和（或）內(nèi)臟敏感等因素亦參與部分患者癥狀的產(chǎn)生，可導(dǎo)致FD患者對安慰劑有較高的治療反應(yīng)率[15]。故本研究在受試者進(jìn)入隨機(jī)雙盲對照研究程序之前，先進(jìn)行1周安慰劑治療篩選期，以期濾過安慰劑效應(yīng)，使治療藥物的療效觀察更具客觀性和準(zhǔn)確性。

總之，本研究結(jié)果顯示莫沙必利5 mg tid治療兩周對夜間FD癥狀具有較明顯的改善作用，這種治療作用可能與改善胃排空、減少夜間胃十二指腸膽汁反流有關(guān)。

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