路 靜，史利根，包愛民 綜述

Ghrelin在腦內(nèi)的效應(yīng)研究進(jìn)展

路 靜，史利根，包愛民 綜述

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系、衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、浙江省神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310058)

腦腸肽Ghrelin(又名胃饑餓素)是生長激素促分泌激素受體的內(nèi)源性配體，在外周主要由胃底細(xì)胞產(chǎn)生，通過刺激食欲而調(diào)節(jié)能量代謝。在腦內(nèi)，Ghrelin主要在垂體和下丘腦弓狀核內(nèi)產(chǎn)生，對下丘腦內(nèi)攝食、生殖、應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)神經(jīng)肽的合成和分泌起重要調(diào)節(jié)作用。近年來，較多的研究聚焦于Ghrelin在調(diào)節(jié)腦內(nèi)學(xué)習(xí)、記憶、情緒等高級功能方面的作用，揭示了Ghrelin抗神經(jīng)元凋亡，提高認(rèn)知功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌軸，例如下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸活性而參與應(yīng)激反應(yīng)等顯著效應(yīng)。Ghrelin還極有可能在一些神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，因此有廣闊的研究前景。文中將就相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，旨在推動(dòng)對于Ghrelin在腦內(nèi)的效應(yīng)的研究。

肽類激素/生理學(xué);Ghrelin;生長激素促分泌激素受體;凋亡;帕金森病;抑郁癥

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2012，41(6):689-695.］

腦腸肽Ghrelin(又名胃饑餓素)是1999年由Kojima等［1］發(fā)現(xiàn)的，因其具有強(qiáng)效刺激生長激素促分泌激素釋放的功能而被命名為Ghrelin:"ghre"在印歐語系中意為"grow"。Ghrelin主要由人胃底部P/D1細(xì)胞和胰腺ε細(xì)胞產(chǎn)生，含有28個(gè)氨基酸殘基［1］，其最小活性中心是 N-端4～5肽［2］，而第三位絲氨酸辛酰基化后的Ghrelin是其主要活性形式。Ghrelin通過與Ghrelin受體，即生長激素促分泌激素受體(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)結(jié)合而發(fā)揮作用。

Ghrelin在人體具有廣泛分布，除了在胃、結(jié)腸、胰腺、腎臟、胎盤、性腺等組織中存在以外，還分布于下丘腦、腦垂體等組織中［3］。胃底部的Ghrelin濃度最高，占全身總量的20%左右［4］。Ghrelin的分泌具有晝夜節(jié)律:唾液中Ghrelin含量在凌晨3:00達(dá)到峰值，隨后下降，至上午6:00-9:00達(dá)到低谷，接著再次上升［5］。此外，血漿中Ghrelin水平在進(jìn)餐前達(dá)到峰值，在進(jìn)餐后20min開始消退，并于進(jìn)餐大約1h后恢復(fù)到基礎(chǔ)水平［6］。Ghrelin參與睡眠調(diào)節(jié)但是呈現(xiàn)性別差異:男性注射Ghrelin后睡眠得到改善，非快動(dòng)眼睡眠期(non rapid eye movement sleep stage)增加;而注射Ghrelin對正常女性睡眠沒有顯著影響［7］。

GHS-R是G蛋白偶聯(lián)受體［8］，廣泛分布于中樞的下丘腦、海馬、垂體、杏仁核等區(qū)域，以及外周的甲狀腺、腎上腺、腸、心肌、脂肪組織、性腺等組織器官［9］。下丘腦弓狀核(arcuate nucleus，ARN)和外側(cè)下丘腦的神經(jīng)元中GHSR表達(dá)量最高，而胃腸道中GHS-R的活性最高。GHS-R包括 Ia和 Ib兩個(gè)亞型［8］，絕大多數(shù)的Ghrelin生理作用由Ia亞型GHS-R介導(dǎo)。Ghrelin的主要生理作用是促進(jìn)生長激素(grow hormone，GH)釋放［1］，但是，Ghrelin 不能促進(jìn)GH合成［10］。Ghrelin還通過增加下丘腦神經(jīng)肽-Y(NPY)的表達(dá)、激活NPY受體而參與能量平衡調(diào)節(jié)。在這種能量平衡調(diào)節(jié)過程中，Ghrelin與瘦素(Leptin)呈相互拮抗作用［11-13］。此外，Ghrelin還通過促進(jìn)垂體促激素的釋放參與下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)［7，14-15］。

近年來，越來越多的研究表明，Ghrelin參與調(diào)節(jié)中樞學(xué)習(xí)、記憶、情緒等高級功能，揭示了Ghrelin抗神經(jīng)元凋亡，提高認(rèn)知功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌軸例如下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸、下丘腦-垂 體-性 腺 (hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG)軸活性而參與應(yīng)激反應(yīng)和生殖等顯著效應(yīng)。Ghrelin還極有可能在一些相關(guān)神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制方面扮演重要角色，因此有著廣闊的研究前景。作者將相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，旨在推動(dòng)對于 Ghrelin在腦內(nèi)的效應(yīng)的研究。

1 Ghrelin抵抗神經(jīng)元凋亡

有關(guān)Ghrelin對神經(jīng)元凋亡的影響的研究始于2007年。Chung等［16］在體外將大鼠下丘腦神經(jīng)元暴露于缺糖缺氧(oxygen-glucose deprivation，OGD)狀態(tài)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予不同濃度Ghrelin處理的神經(jīng)元的失活率明顯低于無Ghrelin預(yù)處理組。Ghrelin預(yù)處理的保護(hù)作用呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，Bcl-2/Bax比值增加、組織細(xì)胞色素C釋放減少、細(xì)胞凋亡蛋白酶半胱天冬酶(caspase)-3抑制，提示Ghrelin通過維持線粒體功能而實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)元的抗凋亡作用。Chung［16］和 Miao 等［17］還發(fā)現(xiàn)，Ghrelin減少大鼠海馬、下丘腦以及皮層神經(jīng)元的缺血再灌注損傷，縮小腦梗塞面積。Chung等［16］關(guān)于Ghrelin對OGD大鼠神經(jīng)元損傷保護(hù)作用的研究還發(fā)現(xiàn)，Ghrelin對于神經(jīng)元的保護(hù)作用可能通過 MARK、PI3K、PKC和PKA等信號而最終激活ERK1/2通路而實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，Ghrelin可以抑制具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用的JNK和P-38通路。2011年Chung等［18］又進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin還通過抑制 PERK/eIF2alpha/ATF4途徑而抑制大鼠皮層神經(jīng)元凋亡。值得注意的是，GH也具有抑制神經(jīng)元凋亡的作用［19］，提示Ghrelin還可以通過增加GH的表達(dá)而加強(qiáng)抗神經(jīng)元凋亡的作用。

2 Ghrelin對學(xué)習(xí)記憶功能的影響

2004年 Carlini等［20］分別向大鼠的海馬、杏仁核和背側(cè)中縫核注射Ghrelin，發(fā)現(xiàn)向海馬和背側(cè)中縫核注射Ghrelin可以顯著提高大鼠攝食量，該效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性;而向杏仁核注射Ghrelin則對大鼠攝食量無顯著影響。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在上述腦區(qū)內(nèi)注射Ghrelin之后，大鼠的記憶能力都得到明顯增強(qiáng)，并呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)。2006年Diano等［21］則發(fā)現(xiàn)Ghrelin能長效促進(jìn)海馬的突觸形成，提高學(xué)習(xí)記憶功能。2008年 Carlini等［22］利用高表達(dá) Ghrelin 的慢性饑餓小鼠模型證實(shí)Ghrelin有增強(qiáng)記憶的功能，并進(jìn)而于2010年證實(shí)［23］海馬區(qū)一氧化氮合酶/一氧化氮通路激活參與Ghrelin對記憶的鞏固作用。2011年Cuellar等［24］揭示了Ghrelin通過cAMP/PKA/CREB通路而誘導(dǎo)細(xì)胞重組骨架蛋白基因表達(dá)，影響海馬區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，參與學(xué)習(xí)記憶功能調(diào)節(jié)。

3 Ghrelin對神經(jīng)內(nèi)分泌軸活性的調(diào)節(jié)

3.1 Ghrelin與HPA軸活性 Ghrelin能增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin-Releasing Hormone CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)、腎上腺糖皮質(zhì)激素的分泌［7，15，25-27］，而糖皮質(zhì)激素也可以調(diào)節(jié)Ghrelin水平——在庫興氏綜合征中發(fā)現(xiàn)，過量的糖皮質(zhì)激素抑制Ghrelin分泌［28］。

Kristenssson等［29］分別對具有應(yīng)激高反應(yīng)性的Wistar Kyoto(WKY)大鼠和具有應(yīng)激低反應(yīng)性的 Sprague-Dawley(SD)大鼠，研究了Ghrelin調(diào)節(jié)HPA軸功能而參與應(yīng)激反應(yīng)的效應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)自然狀態(tài)下WKY鼠體內(nèi)Ghrelin含量略高于SD鼠。限制飲水60min后，兩種鼠的血漿ACTH水平均顯著增加且增加幅度相同，其中 SD大鼠的 Ghrelin水平增加了約85%，而WKY鼠增加約40%。Kawakami等［12］做了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，他們對WKY大鼠進(jìn)行足底電擊而觀察Ghrelin對去甲腎上腺素在下丘腦內(nèi)的釋放以及ACTH水平的影響。實(shí)驗(yàn)分3組:禁水禁食 +足底電擊組、注射 Leptin(與Ghrelin呈相互拮抗作用)+足底電擊組和注射Ghrelin+足底電擊組。結(jié)果顯示，三組的下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)中去甲腎上腺素釋放水平和血漿ACTH水平都有增加，注射 Leptin組的增加幅度最小，而注射Ghrelin組的增加幅度最大。Kawakami等的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明，Ghrelin在應(yīng)激條件下可以顯著增加 ACTH 的分泌。Korbonits等［30］認(rèn)為，Ghrelin可以通過激活NPY神經(jīng)元而抑制GABA能中間神經(jīng)元，從而激活CRH神經(jīng)元釋放 CRH，進(jìn)而激活 HPA 軸。Kawakami等［12］則觀察到Ghrelin還可以通過增加去甲腎上腺素在下丘腦PVN中的釋放而激活CRH神經(jīng)元分泌CRH，進(jìn)而激活HPA軸。Zigman等人［31］在延髓去甲腎上腺素能細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了Ghrelin受體，因而支持后一假說。

3.2 Ghrelin與 HPG軸活性 Ghrelin受體GHS-R在大鼠和人體下丘腦ARN內(nèi)大量表達(dá)［9］。主要位于ARN的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)神經(jīng)元是HPG軸活性的中樞驅(qū)動(dòng)因子，因此，Ghrelin可能參與HPG軸的活性調(diào)節(jié)。事實(shí)的確如此。Fernandez等［14］研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin 抑制 GnRH的釋放。他們將處于動(dòng)情周期不同階段的雌性大鼠的垂體組織進(jìn)行體外培養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)分3組進(jìn)行:對照組(單純培養(yǎng)基)、GnRH組(培養(yǎng)基內(nèi)加入10-7M GnRH)、Ghrelin+GnRH組(培養(yǎng)基內(nèi)加入10-6M Ghrelin和10-7M GnRH)，而各組組內(nèi)分別包含發(fā)情前期、發(fā)情期、發(fā)情后期垂體組織。測定黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone)濃度。他們發(fā)現(xiàn)，Ghrelin+GnRH組中的LH明顯低于GnRH組，并且不受生理周期影響，發(fā)情期Ghrelin+GnRH組中的FSH明顯低于發(fā)情期GnRH組。他們用同樣方法對卵巢切除(ovariectomized，OVX)大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Ghrelin抑制GnRH刺激LH分泌的作用，但是不影響GnRH刺激FSH分泌作用。Furuta等［32］報(bào)道，對于 OVX 后小劑量替代 17β-雌二醇的大鼠進(jìn)行側(cè)腦室Ghrelin注射可以降低血清LH濃度。Ferandez等［33］發(fā)現(xiàn)，向大鼠腦室內(nèi)注射Ghrelin可以抑制青春前期和性腺摘除大鼠的LH釋放。Gaytan等人［34］發(fā)現(xiàn) Ghrelin抑制睪丸分泌睪酮。

這些實(shí)驗(yàn)共同說明，Ghrelin通過抑制下丘腦GnRH的分泌［14］，抑制垂體 LH和 FSH釋放［35］，以及調(diào)節(jié)性腺的性激素生產(chǎn)作用［36，37］而調(diào)節(jié)HPG軸活性。

4 Ghrelin與神經(jīng)精神性疾病

Ghrelin參與神經(jīng)精神性疾病發(fā)病機(jī)制的研究目前主要集中于帕金森病(Parkinson's disease，PD)、焦慮和抑郁癥等。

4.1 帕金森病 眾所周知，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)對黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元具有毒性，可以在黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脫氫生成MPP+離子，抑制線粒體復(fù)合酶，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，外周注射MPTP導(dǎo)致小鼠紋狀體多巴胺能神經(jīng)元凋亡的模型一直是研究帕金森病(Parkinson's disease，PD)的經(jīng)典動(dòng)物模型。2008年 Jiang等［38］觀察到 Ghrelin減弱 MPTP神經(jīng)毒性，抑制多巴胺能神經(jīng)元凋亡。Dong等［39］發(fā)現(xiàn)，在表達(dá) GHS-R1a的 MES23.5 細(xì)胞，10～1 000μmol/L的MPP+處理導(dǎo)致細(xì)胞生存力下降，胞內(nèi)乳酸脫氫酶含量上升;200μmol/L的MPP+處理使得線粒體膜電位下降，氧自由基增加，caspase-3激活。然而，Ghrelin(10-12～10-7mol/L)能夠劑量依賴性地消除上述現(xiàn)象，說明Ghrelin抑制MPP+的促凋亡作用。Moon等［40］研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin抑制多巴胺能神經(jīng)元凋亡是通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其所伴隨的促炎癥介質(zhì)的釋放效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。但是，在黑質(zhì)致密部的小膠質(zhì)細(xì)胞并不表達(dá)GHS-R1a。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活是通過抑制多巴胺能神經(jīng)元的金屬蛋白酶-3的表達(dá)而間接實(shí)現(xiàn)的。在臨床研究方面，F(xiàn)iszer等［41］發(fā)現(xiàn)體重下降的PD患者血漿Leptin水平下降，胰島素樣生長因子含量上升。在所有PD患者，體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)和脂肪組織含量與Leptin水平呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，然而在體重下降的PD患者，BMI越低，血漿活性Ghrelin含量也越低。在這些患者，Leptin和Ghrelin之間的相互關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。Unger等［42］發(fā)現(xiàn) Ghrelin對 PD患者的食物攝入量的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)功能受損。

4.2 焦慮樣行為和抑郁癥 對焦慮樣行為的研究始于2002年。Carlini等［43］向大鼠側(cè)腦室注射Ghrelin后檢測了動(dòng)物在開放場(Open Field)、高架十字迷宮(Elevated Plus Maze)等行為學(xué)測試中的改變。結(jié)果顯示，Ghrelin誘導(dǎo)大鼠焦慮樣行為。2004年Carlini等［20］于大鼠杏仁核或者海馬區(qū)注射高濃度Ghrelin(3 nmol/μl)而誘發(fā)了大鼠在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中的焦慮行為，而注射低濃度 Ghrelin(0.3 nmol/μl和1.5 nmol/μl)或者于大鼠背側(cè)中縫核注射Ghrelin(0.3 nmol/μl，1.5 nmol/μl和 3 nmol/μl)則不出現(xiàn)焦慮表現(xiàn)。2011年 Currie等［44］采用微注射方法將Ghrelin分別注入下丘腦ARN、PVN、穹 窿 周 核 (perifornical nucleus，PFH)和腹內(nèi)側(cè)核(ventromedial nucleus，VMN)，之后進(jìn)行高價(jià)十字迷宮實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，將200 pmol或更高劑量的 Ghrelin注射入大鼠ARN或PVN中會(huì)誘導(dǎo)焦慮樣行為，而在PFH或VMN則需要注射400～800 pmol高劑量Ghrelin才能能誘導(dǎo)焦慮。這些研究說明，不同腦區(qū)對于Ghrelin的敏感度不同，Ghrelin誘導(dǎo)焦慮樣行為存在著濃度或劑量依賴效應(yīng)。

值得注意的是，Lutter等［45］發(fā)現(xiàn)，Ghrelin具有抗抑郁、改善社交行為的作用:他們對部分小鼠限制攝食量(給予60%正常組食物量)，分以下4組進(jìn)行實(shí)驗(yàn):正常鼠正常飼養(yǎng)組、正常鼠限制攝食組、GHS-R敲除鼠正常飼養(yǎng)組和GHS-R敲除鼠限制攝食組。他們發(fā)現(xiàn)，正常鼠限制攝食組的小鼠在高架十字迷宮和強(qiáng)迫游泳測試中明顯比正常鼠正常飼養(yǎng)組活躍;GHS-R敲除鼠限制攝食組和GHS-R敲除鼠正常飼養(yǎng)組之間相比則沒有差異。他們還發(fā)現(xiàn)外源性Ghrelin注射能使小鼠更為活躍;采用正常小鼠建立的社交失敗模型體內(nèi)Ghrelin含量明顯降低，而采用GHS-R敲除鼠建立的社交失敗模型小鼠的社交能力更為減低，說明Ghrelin具有抵抗小鼠形成社交障礙的作用。

Ghrelin誘導(dǎo)焦慮和Ghrelin誘導(dǎo)抗抑郁樣行為可能是由于Ghrelin的不同劑量效應(yīng)引起的，這也符合先前文獻(xiàn)所報(bào)道的不同濃度Ghrelin能夠差異性誘導(dǎo)大鼠情緒相關(guān)行為［20］。

鑒于上述所綜述的Ghrelin對于情緒、食欲、睡眠、HPA和HPG軸活性等顯著調(diào)節(jié)作用，而這些生理學(xué)功能都在抑郁癥中嚴(yán)重受損，不難推測Ghrelin在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中可能扮演了重要角色。近年來，Ghrelin與抑郁癥例如重性抑郁障礙(major depression disorder，MDD)之間的關(guān)聯(lián)研究逐步得到重視。然而，相關(guān)臨床研究還處于起步階段。2009年Kluge等［46］發(fā)現(xiàn)MDD患者夜間血漿Ghrelin水平明顯高于正常對照;2011年他們［7］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，夜間(22:00，23:00，00:00 和 01:00)注射 Ghrelin 雖然不能明顯改變臨床抑郁癥狀，但是，在男性患者改善了睡眠，非快動(dòng)眼睡眠期增加;在女性患者則表現(xiàn)為快動(dòng)眼睡眠期次數(shù)減少，而快動(dòng)眼睡眠間期延長等現(xiàn)象。Ghrelin的劑量、給藥時(shí)間、療程等還有待進(jìn)一步探索。

5 結(jié)語

Ghrelin作為一種重要的腦腸肽，通過作用于GHS-R促進(jìn)GH釋放，具有抑制神經(jīng)元的凋亡，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，參與情緒、食欲、睡眠，以及學(xué)習(xí)記憶功能調(diào)節(jié)等重要作用?？梢酝茰y，該分子在神經(jīng)精神疾病例如抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，具體參與方式有待在未來的研究中積極加以確認(rèn)，以期為疾病的臨床治療提供有效靶點(diǎn)。

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Research progress on role of ghrelin in brain

LU Jing，SHI Li-gen，Bao Ai-min
(Department of Neurobiology，Key Laboratory of Medical Neurobiology of Ministry of Health，Zhejiang Province Key Laboratory of Neurobiology，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310058，China)

The brain-gut peptide ghrelin，a endogenous ligand for the growth hormone secretagogue hormone receptor，is mainly produced by gastric cells in the periphery，regulating energy metabolism via stimulating the appetite.Inside the brain，ghrelin is mainly expressed in the pituitary and in the hypothalamic arcuate nucleus，regulating the synthesis and secretion of neuropeptides that are correlated with feeding behavior，reproduction，and stress responses.Recently，more and more researches focused on the regulating roles of ghrelin on learning and memory，and mood regulation have indicated that ghrelin may inhibit neuronal apoptosis，improve cognitive function，and regulate the activities of neuroendocrine systems such as the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and the hypothalamo-pituitary-gonadal axis thus get involved in the pathogenesis of neuropsychiatric diseases.The aim of this review is to summarize the main findings in this field，with the purpose of promoting further studies on the role of ghrelin in the brain.

book=41,ebook=120

Peptide hormones/physiology;Ghrelin;Growth hormone secretagogue receptor;Apoptosis;Parkinson disease;Depression disorder

R 742.5

A

1008-9292(2012)06-0689-07

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2012.06.014

2011-12-09

2012-04-20

浙江省科技廳計(jì)劃項(xiàng)目(2009C34020);國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30970928).

路 靜(1986-)，女，博士研究生.

包愛民(1965-)，女，理學(xué)博士，教授、博士生導(dǎo)師，從事研究神經(jīng)精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制;E-mail地址:baoaimin@zju.edu.cn

［責(zé)任編輯 張榮連］