北京市藥品監(jiān)督管理局昌平分局（102200）徐立民 張來俊 梁建貞 董磊

根據(jù)休哈特控制圖原理和六西格瑪管理理論[1]，在藥品生產(chǎn)過程中，在嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程的前提下，影響藥品質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)在控制范圍之內(nèi)有微小波動(dòng)屬于正?，F(xiàn)象。為防止波動(dòng)過大導(dǎo)致過程失控而出現(xiàn)非預(yù)期的偏差，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（以下簡稱新版GMP）管理提出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，提出警戒限度與糾偏限度的管理理念，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中的這些限度值如何設(shè)定才能達(dá)到理想效果？

筆者通過調(diào)查研究轄區(qū)14家藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平，發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不合理，沒有根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧分析結(jié)果，確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠性，沒有確認(rèn)原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性。本文基于六西格瑪管理相關(guān)理論，討論如何結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)的歷史數(shù)據(jù)制定科學(xué)合理的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

1 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的理解

1.1 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是生產(chǎn)企業(yè)制定的工藝參數(shù)控制標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)包括原輔料、包材、中間體、半成品和成品的質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，工藝參數(shù)的上、下控制限度。在新版GMP中提出的警戒限度與糾偏限度，也應(yīng)該是企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的一部分。

1.2 新版GMP的要求

新版GMP規(guī)定，如果系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出了“可接受標(biāo)準(zhǔn)”（法定標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)），就需要啟動(dòng)偏差處理程序。按照GMP產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須對過去的批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄進(jìn)行回顧性分析。以此修改完善工藝規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

1.3 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的目的及意義

在法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上制定更加嚴(yán)格的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，是加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，確保藥品安全、有效的重要舉措。制定科學(xué)合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，才能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。

2 基本概念和原理

2.1 基本概念

警戒限度是系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出“正常范圍”，但是未達(dá)到糾偏限度，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)[2]。

糾偏限度是系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出“可接受標(biāo)準(zhǔn)”，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)[2]。

規(guī)格限度是六西格瑪管理理論提及的概念，它是過程能力分析時(shí)必須使用的參數(shù)。規(guī)格限度由國家法定標(biāo)準(zhǔn)、客戶的合同要求以及企業(yè)制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)確定?？刂葡薅仁切莨乜刂茍D原理中提到的概念，用以區(qū)分偶然波動(dòng)與異常波動(dòng)，并用以考察過程是否穩(wěn)定受控。常用±3σ來求得上、下控制限，σ為標(biāo)準(zhǔn)差。

嚴(yán)格受控的過程通常是在上下控制限度內(nèi)波動(dòng)，上、下控制限確定的范圍應(yīng)該就是警戒限度概念中提及的“正常范圍”。規(guī)格限度與糾偏限度形式上雖是兩個(gè)不同的概念，但本質(zhì)上屬于同一個(gè)概念。

以葡萄糖注射液的含量為例，《中國藥典》（2010版）二部規(guī)定，葡萄糖注射液含葡萄糖應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%。法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的規(guī)格限度就是95.0%～105.0%，容差T=10%；目標(biāo)值M與有效成分標(biāo)示量相關(guān)，M=100.0%。見下圖所示：

在新版GMP中，對制藥用水微生物總數(shù)，潔凈車間內(nèi)塵埃粒子數(shù)及微生物總數(shù)，提出了制定警戒限度與糾偏限度的要求。對于其他需要嚴(yán)格控制的關(guān)鍵生產(chǎn)工序，可參照執(zhí)行。

2.2 從嚴(yán)制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，過程能力應(yīng)滿足的前提條件

基于休哈特控制圖原理和六西格瑪管理理論，生產(chǎn)過程控制能力務(wù)必要達(dá)到四西格瑪質(zhì)量水平。按法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的規(guī)格限度計(jì)算過程能力指數(shù)，CPK值務(wù)必大于或等于1.33。否則，過程控制能力不足，就要改進(jìn)過程控制。對于某些關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)，如果沒有法定標(biāo)準(zhǔn)要求，其過程能力也要充分滿足研發(fā)設(shè)計(jì)的要求，CPK值也要?jiǎng)?wù)必大于或等于1.33。

注釋：控制點(diǎn)1處設(shè)置警戒限度；在控制點(diǎn)2處設(shè)置糾偏限度

按法定標(biāo)準(zhǔn)判定過程能力充裕前提下，才能從嚴(yán)制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。基于六西格瑪管理理論，在顧及糾偏概率的基礎(chǔ)上，設(shè)置警戒限度和糾偏限度。

2.3 利用控制圖原理判斷過程的穩(wěn)定性

根據(jù)控制圖判異的“八原則”判斷過程的穩(wěn)定性[3]。若違背控制圖的任何一條原則，則過程不穩(wěn)定，企業(yè)應(yīng)采取糾正措施，調(diào)查原因，消除影響質(zhì)量波動(dòng)的因素，確保過程能力指數(shù)CPK值能達(dá)到要求。

2.4 在過程穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，根據(jù)CPK的大小設(shè)定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

其中，USL為規(guī)格上限；LSL為規(guī)格下限；T為容差，即規(guī)格上限（USL）減去規(guī)格下限(LSL)的差值；ε為實(shí)際分布中心μ值與目標(biāo)值M的偏移量，即ε=∣M-μ∣；σ為過程分布的標(biāo)準(zhǔn)差；CPU為上單側(cè)過程能力指數(shù)；CPL為下單側(cè)過程能力指數(shù)。

有雙側(cè)規(guī)格限度的過程，才有中心目標(biāo)值M。對于成品質(zhì)量指標(biāo)，目標(biāo)值M由國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；對于生產(chǎn)工藝參數(shù)的控制標(biāo)準(zhǔn)，如果國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確規(guī)定的，企業(yè)應(yīng)在研發(fā)設(shè)計(jì)階段設(shè)定上、下控制限度和中心目標(biāo)值M。

以法定標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)研發(fā)設(shè)計(jì)的工藝參數(shù)控制標(biāo)準(zhǔn)，作為規(guī)格限度，計(jì)算過程能力指數(shù)。按過程能力指數(shù)的大小分類，有下述三種情形。

2.4.1 當(dāng)CPK＞2時(shí)，過程控制能力過度充裕

說明法定標(biāo)準(zhǔn)或研發(fā)設(shè)計(jì)的工藝參數(shù)控制標(biāo)準(zhǔn)過于寬松，要從嚴(yán)制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。具體計(jì)算方法與過程能力充裕時(shí)的情形相同。

2.4.2 當(dāng)1.33≦CPK≦2時(shí)，過程能力充裕

按過程能力指數(shù)計(jì)算公式，可推出T=6σ×CPK+2ε，根據(jù)六西格瑪設(shè)計(jì)原理，令過程能力指數(shù)CPK=1，求得T=6σ+2ε。T值確定之后，建立如下一元二次方程：

附表1 警戒限度及各級內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的范圍和糾偏概率表

附表2 XX化學(xué)藥膠囊劑24批的成品主成分相對百分含量

附表3 XX化學(xué)藥膠囊劑警戒限度與糾偏限度計(jì)算結(jié)果

可求出USL=M+3σ+ε和LSL=M-3σ-ε。求得的USL作為警戒上限；求得的LSL作為警戒下限。

采用同樣的方法計(jì)算糾偏限度，分別令過程能力指數(shù)CPK=1.33；CPK=1.66；CPK=2，分別求得USL和LSL。CPK=1.33，對應(yīng)一級糾偏限度；CPK=1.66，對應(yīng)二級糾偏限度；CPK=2，對應(yīng)三級糾偏限度。

企業(yè)可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況，選擇合理的限度作為糾偏限度。按上述辦法，不同的糾偏限度，糾偏概率也不一樣，其關(guān)系見附表1。

2.4.3 當(dāng)CPK＜1.33時(shí)，過程能力不足過程能力指數(shù)計(jì)算公式

從過程能力指數(shù)計(jì)算公式可以看出，影響過程能力指數(shù)CPK大小有三個(gè)因素：容差T值、過程漂移量ε值、過程控制標(biāo)準(zhǔn)差σ值。

如果CPK＜1.33，但CP≥1.33，此時(shí)優(yōu)先考慮減小ε值。讓實(shí)際過程分布中心μ值盡可能接近規(guī)格中心M值。如西藥有效成分的相對百分含量的平均值μ小于目標(biāo)值100.0%，可采用追加投料的方法，提高平均含量μ值。

如果CPK＜1.33，同時(shí)CP＜1.33，此時(shí)優(yōu)先考慮減小σ值。減小σ的措施，應(yīng)分析人、機(jī)、法、料、環(huán)、測六要素對過程的影響，加強(qiáng)過程控制。

特別注意，一定要謹(jǐn)慎選擇擴(kuò)大T值的辦法。采取上述兩項(xiàng)措施后，過程能力仍然不足，說明容差T值過小。容差T值如果是企業(yè)制定的內(nèi)控規(guī)格限度，相對法定標(biāo)準(zhǔn)還有放寬的余地，可增加T值，但不得比法定標(biāo)準(zhǔn)更寬松。如果T值就是法律法規(guī)設(shè)定的規(guī)格限度，企業(yè)就不可放大T值，應(yīng)該考慮和分析過程設(shè)計(jì)是否存在重大缺陷。

3 案例分析

3.1 有雙側(cè)控制限的實(shí)例

以某企業(yè)的XX膠囊劑成品的含量為例，按《中國藥典》（2010年版）二部規(guī)定，本品含X X 應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。企業(yè)制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為93.0%～107.0%。

第一步：收集該產(chǎn)品連續(xù)的24批成品的含量，見附表2。

第二步：判斷過程能力是否滿足6σ管理要求，用Minitab軟件做出該組數(shù)據(jù)的六合圖，見上圖。

從右上方的能力直方圖和右中方的正態(tài)概率圖可看出該過程是呈正態(tài)分布的，P值為0.888（P＞0.05）；從左上方的單值控制圖、左中方的移動(dòng)極差控制圖和最后25個(gè)觀測值的散點(diǎn)圖可看出無異常點(diǎn)出現(xiàn)，該過程是穩(wěn)定的；從右下方的能力圖可看出，該過程的過程能力指數(shù)CP值為4.43，CPK值為3.96，CP值與CPK值都大于2。以法定標(biāo)準(zhǔn)90.0%～110.0%作為規(guī)格限度，判定過程能力非常充裕，遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超出了六西格瑪管理的目標(biāo)。

第三步：在過程穩(wěn)定的前提下，計(jì)算警戒限度與糾偏限度。

分析六合圖，可得到μ和σ二個(gè)重要參數(shù)的估計(jì)值。其中，用估計(jì)μ的大小，由單值控制圖得=98.929%，即μ≈98.929%。用組內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)σ的大小，σ≈0.7516%。有效成分含量目標(biāo)值M=100.0%，實(shí)際過程漂移量=∣Mμ∣=∣100.0%-98.929%∣=1.071%。計(jì)算結(jié)果見附表3。

第四步：判斷現(xiàn)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的適用性。

根據(jù)計(jì)算結(jié)果，當(dāng)采用三級糾偏限度94.4%～105.6%作為企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，糾偏的可能性有0.00034%。如按此標(biāo)準(zhǔn)判斷，生產(chǎn)一百萬批次的產(chǎn)品，約有3.4批產(chǎn)品需要采取糾偏措施。企業(yè)現(xiàn)行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)93.0%～107.0%，與三級糾偏限度相比，過于寬松，可將內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)修訂為94.4%～105.6%。

XX化學(xué)藥膠囊劑24批的成品主成分含量的六合圖

3.2 只有單側(cè)規(guī)格限度的情形

對只有單側(cè)控制限的情形，因?yàn)闆]有目標(biāo)值，就沒有過程漂移。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的計(jì)算過程要比有雙側(cè)控制限的計(jì)算過程簡單，只是在最后的計(jì)算公式上稍有區(qū)別。

3.2.1 只有上側(cè)規(guī)格限度的情況

3.2.2 只有下側(cè)規(guī)格限度的情況

4 展望

4.1 本方法的適用性

藥品生產(chǎn)企業(yè)按照新版GMP的要求，開展年度質(zhì)量回顧分析工作，必須基于統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，才能對企業(yè)制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的適用性做出科學(xué)合理的評價(jià)。要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，就必須有大量的歷史數(shù)據(jù)。因此，此方法僅適用于已經(jīng)上市且生產(chǎn)批次較多（建議30批以上）的產(chǎn)品。對于新上市或年生產(chǎn)批次很少的產(chǎn)品，企業(yè)可積累數(shù)據(jù)，按GMP的要求，適時(shí)開展年度質(zhì)量回顧工作或趨勢分析，加強(qiáng)質(zhì)量監(jiān)控。

4.2 關(guān)于警戒限度與糾偏限度

在新版GMP中，對制藥用水的微生物限度，藥品生產(chǎn)潔凈環(huán)境的塵埃粒子數(shù)和微生物個(gè)數(shù)，提出了制定警戒限度與糾偏限度的要求。塵埃粒子數(shù)、微生物總數(shù)屬于計(jì)數(shù)型數(shù)據(jù)。因此，不能用正態(tài)分布規(guī)律去估計(jì)總體分布的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。這兩項(xiàng)計(jì)數(shù)型質(zhì)量指標(biāo)服從于泊松（Poisson）分布，應(yīng)使用泊松分布規(guī)律去估計(jì)總體分布的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

4.3 關(guān)于中藥制劑

新版GMP要求中藥制劑企業(yè)，制定中藥提取物的收率限度范圍。中藥材作為中藥制劑生產(chǎn)原料，其提取物的收率波動(dòng)范圍也很大。但無論有多大，理論上也應(yīng)服從正態(tài)分布。但實(shí)際有待結(jié)合具體案例進(jìn)行分析研究。

4.4 其他方面當(dāng)前，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)正在實(shí)施GMP，保健食品生產(chǎn)企業(yè)GMP正在制定過程中。