北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（100061）鞏玉香 薛玲 王輝

無菌醫(yī)療器械的包裝封口工藝是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中的一項重要的特殊工序，其工藝好壞直接影響著無菌醫(yī)療器械的防護、滅菌效果、無菌保持、無菌打開和使用等方面。在參考借鑒GB/T 19633-2005/ISO 11607：2003[1]等相關(guān)的標準和GHTF第三工作組制定的《質(zhì)量管理體系過程確認指南》[2]的基礎(chǔ)上，北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心開展了關(guān)于無菌包裝封口工藝的研究工作，制定了無菌包裝封口工藝確認的基本要求，給出了包裝封口工藝確認的程序、方法和試驗項目。但是，本文僅限于無菌包裝封口確認的部分，并未包含無菌包裝相關(guān)的其他驗證內(nèi)容，希望能給無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)以借鑒和指導(dǎo)。

1 相關(guān)術(shù)語

1.1醫(yī)療器械無菌包裝 防止微生物進入并能保障使產(chǎn)品在使用地點無菌使用的最小包裝。

1.2閉合（GB/T 19633-2005） 用以關(guān)閉包裝而沒有形成密封的方法。例如反復(fù)折疊以形成一彎曲的路徑。

1.3閉合完好性（GB/T 19633-2005） 閉合條件能夠確保該閉合至少與包裝上的其他部分具有相同的阻礙微生物進入的程度。

1.4包裝完好性（GB/T 19633-2005） 最終包裝未受物理損壞的狀態(tài)。

1.5包裝材料（GB/T 19633-2005） 用于制造或密封包裝系統(tǒng)或初包裝的任何材料。

1.6包裝系統(tǒng)（GB/T 19633-2005） 由一種或多種包裝材料組合成一個獨立的單元，用于部分或全部的初包裝。

1.7性能鑒定（GB/T 19633-2005） 在對特定包裝材料進行試驗的基礎(chǔ)上，包裝滿足無菌包裝要求的書面證據(jù)。

1.8鑒定（GB/T 19633-2005） 所有規(guī)定的設(shè)計和性能要求被滿足的書面證據(jù)。

1.9再確認（GB/T 19633-2005） 對已確立的確認進行再確定的形成文件的程序。

1.10密封（GB/T 19633-2005） 包裝層間連接的結(jié)果（注：密封可以采用諸如粘合劑或熱熔法）。

1.11 密封完好性（GB/T 19633-2005） 密封條件至少與包裝上的其他部分具有相同的微生物屏障。

1.12密封強度（GB/T 19633-2005） 密封的機械強度。

1.13確認（GB/T 19633-2005） 通過獲取記錄和解釋所需的結(jié)果，用以證明某個過程一貫?zāi)苌a(chǎn)出符合預(yù)先確定規(guī)范的產(chǎn)品的形成文件的程序。

1.14微生物屏障（GB/T 19633-2005） 包裝系統(tǒng)在規(guī)定條件下，防止微生物進入的特性。

1.15抗撕破 物體在高度局部外力的作用下抵抗撕裂的能力。

1.16撕裂強度 測量物體撕裂時單位舉例所需要的能量（單位是磅或牛頓）。

1.17初包裝（GB/T 19633-2005） 封裝一件醫(yī)療器械、形成微生物屏障的密封的或閉合的包裝系統(tǒng)。

1.18特性曲線 表明儀器儀表輸出量穩(wěn)態(tài)值與一個輸入量之間（其他輸入量均保持為規(guī)定的恒定值）函數(shù)關(guān)系的曲線。

2 無菌包裝材料應(yīng)考慮的因素

醫(yī)療器械的無菌包裝直接接觸產(chǎn)品，是醫(yī)療器械產(chǎn)品的重要組成部分，可對其進行滅菌，可進行無菌操作（如潔凈開啟），能提供可接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對產(chǎn)品進行保護并且滅菌后能在一定期限內(nèi)（標注的有效期）維持系統(tǒng)內(nèi)部無菌環(huán)境。因此，無菌包裝材料的選擇和封口工藝直接影響到醫(yī)療器械的保護、滅菌效果、無菌保持、無菌打開和使用等諸多方面。在選擇何種無菌包裝材料時，一般應(yīng)考慮以下幾個方面的因素。

2.1與滅菌方式的適應(yīng)性。

2.2無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的適應(yīng)性。

2.3與運輸、儲存的適應(yīng)性。

2.4無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期。

2.5與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性。

2.6與使用者使用時的要求（如無菌開啟）相適應(yīng)性。

3 無菌包裝封口工藝確認

應(yīng)組建一個工藝確認小組以確保工藝確認工作地進行。確認小組的成員一般來自研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、采購等部門的工作人員。確認小組應(yīng)制定工藝確認方案并按照方案完成工藝確認工作。對于無菌包裝封口工藝確認應(yīng)包括安裝確認、運行確認和性能確認。

3.1安裝確認（IQ） 安裝確認是對無菌包裝封口設(shè)備以及封口工藝的一個初始鑒定。一般情況下，安裝確認應(yīng)包含以下因素。

3.1.1具有安裝條件如工作電源等，設(shè)備在標稱的設(shè)計參數(shù)下可正常運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時間等。

3.1.2無菌包裝封口工藝所在潔凈室級別應(yīng)符合法規(guī)要求，且評估后不會對其他工序及潔凈室環(huán)境造成污染。

3.1.3識別影響包裝封口效果的封口機重要參數(shù)，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預(yù)熱時間等。

3.1.4已獲取封口設(shè)備及無菌包裝材料的隨機文件，例如圖紙、說明書等。

3.1.5應(yīng)制定無菌包裝封口設(shè)備的維護程序、相關(guān)監(jiān)測設(shè)備（如溫度、壓力、時間等）的計量、校準程序。

3.1.6應(yīng)制定具體的包裝封口設(shè)備操作手冊。

3.1.7操作人員應(yīng)完成潔凈室相關(guān)管理制度、封口操作等操作培訓(xùn)。

3.2運行確認（OQ） 運行確認（OQ）是獲取安裝后的設(shè)備按運行程序使用時，是否在預(yù)期確定的范圍內(nèi)的證據(jù)并形成文件的過程。對過程運行參數(shù)在上、下極限參數(shù)范圍條件下，進行所有預(yù)期生產(chǎn)條件的挑戰(zhàn)性試驗，以確保能夠穩(wěn)定的生產(chǎn)滿足規(guī)定要求的預(yù)成形無菌屏障系統(tǒng)和無菌屏障系統(tǒng)[3]。

3.2.1一般應(yīng)根據(jù)具體的無菌包裝材料和封口設(shè)備，定義關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時間等；建議利用高一級精度的設(shè)備對以上參數(shù)的特性曲線進行確認。

附表1 常見的正交表L9（34）

3.2.2在過程參數(shù)的上下限及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行包裝（熱密封）的試生產(chǎn)；每組工藝參數(shù)應(yīng)至少試驗10個；直到找到適宜工藝參數(shù)、可接受的上限工藝條件與下限工藝條件。必要時應(yīng)在過程的臨界上下限（導(dǎo)致不合格的限值）進行試生產(chǎn)。

可以使用正交試驗設(shè)計法設(shè)計工藝參數(shù)組合。正交試驗設(shè)計法，就是利用規(guī)格化的正交表合理地安排試驗，運用數(shù)理統(tǒng)計原理分析試驗結(jié)果，從而通過代表性很強的少數(shù)試驗摸清各因素對結(jié)果的影響情況，并根據(jù)影響的大小確定因素主次順序，找出較好的生產(chǎn)條件或較優(yōu)的參數(shù)組合[4]。常見的正交表L9（34）見附表1。

3.2.3可以使用不包含器械的包裝進行。

3.2.4應(yīng)至少考慮到包裝成形和密閉兩方面的性能，且在滅菌前或滅菌后均應(yīng)進行上述試驗。

3.2.5如有關(guān)鍵過程參數(shù)監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應(yīng)制定校準并有周期性校準計劃。

3.3性能確認（PQ） 性能確認（PQ）是獲取安裝后并按運行程序運行過的設(shè)備持續(xù)按預(yù)先確定的參數(shù)運行，從而生產(chǎn)出符合其技術(shù)規(guī)范要求的產(chǎn)品。性能確認應(yīng)證實該過程在規(guī)定的操作條件下能持續(xù)生產(chǎn)可接受的預(yù)成形無菌屏障系統(tǒng)和無菌屏障系統(tǒng)。

3.3.1應(yīng)使用帶有實際產(chǎn)品或模擬替代物的醫(yī)療器械的包裝。

3.3.2應(yīng)按照最佳工藝參數(shù)生產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品。一般情況下，Cp值（關(guān)于Cp值見附件一）應(yīng)不小于1。

3.3.3應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的包裝材料、封口工藝、產(chǎn)品使用等情況，對封口工藝進行相關(guān)的性能測試，一般應(yīng)考慮一下幾方面。

3.3.3.1外觀 一般為目測，無菌包裝外觀應(yīng)不存在下列缺陷：①無菌屏障材料的不規(guī)整性，如開裂、裂縫、穿孔或破碎；②有外來物質(zhì)；③尺寸精度差；④密封完好性差（開封或密封不完整）；⑤有濕氣、水分或水印。

3.3.3.2密封性 應(yīng)用物理試驗來證實密封的不滲透性、連續(xù)性和最小密封強度。①拉伸密封強度試驗（ASTM F-88[5]，ASTM D-903[6]或其他等效方法）：該試驗是通過拉伸測試一段密封部分來測量包裝密封的強度。該法不能用來測量接合處的連續(xù)性或其他密封性能，只能測量兩材料間密封的撕開力。②脹破/蠕變壓力試驗（ASTM F-1140[7]或其他等效方法）：最終包裝壓力試驗是通過向整個包裝內(nèi)加壓至破裂點（脹破）或加壓至一個已知的臨界值并保持一段時間（蠕變）來評價包裝的總體最小密封強度。（注：拉伸強度試驗和脹破廠蠕變試驗間并無相互關(guān)系，它們是兩個獨立的試驗，就包裝/密封強度而言，兩項試驗所得出的結(jié)果具有完全不同的含義。）③染色滲透試驗（YY/T 0681.4-2010）[8]：向包裝內(nèi)充入含有滲透染色劑的液體，觀察密封區(qū)域處是否有通道或包裝材料上是否有穿孔。

3.3.3.3性能確認建議包含實際生產(chǎn)過程中可能遇到的各種情況，如設(shè)備的設(shè)置；模具的更換；設(shè)備的啟動和重啟；電源中斷或變動。

3.4回顧性驗證[9]對于已使用的無菌包裝封口工藝，工藝確認也可以利用產(chǎn)品試驗數(shù)據(jù)、生產(chǎn)過程記錄、產(chǎn)品檢驗記錄等歷史數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)完整，且一般應(yīng)具備以下條件。

3.4.1通常需要求有20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，進行有效性的評價。

3.4.2檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗的結(jié)果可以用數(shù)值表示并可用于統(tǒng)計分析。

3.4.3批記錄應(yīng)符合規(guī)定要求，記錄中有明確的工藝條件。

3.4.4有關(guān)的工藝變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態(tài)。如包裝材料、生產(chǎn)工藝的潔凈級別、微生物控制等。

3.4.5生產(chǎn)過程中發(fā)生的各種偏差情況的說明。

3.4.6中間控制檢查的結(jié)果以及每批成品檢驗的結(jié)果。如果這些數(shù)據(jù)只是記錄每批成品合格或不合格或者未記錄必要的工藝數(shù)據(jù)，那么這些數(shù)據(jù)不宜作為工藝確認的依據(jù)。

3.5重新確認 重新確認是指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的確認。一般包括以下情況時應(yīng)重新確認。

3.5.1生產(chǎn)一定周期后（一般為一年）。

3.5.2醫(yī)療器械產(chǎn)品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口工藝、封口設(shè)備發(fā)生改變。適當時，可以進行回顧性驗證。

根據(jù)重新確認的情況不同，重新確認可以不要求重復(fù)原始確認的所有內(nèi)容。如對于一臺新購買的設(shè)備，應(yīng)重新作安裝確認、運行確認和性能確認，但均可以借鑒已有的數(shù)據(jù)；對于無菌包裝材料發(fā)生變更的，可以不再作安裝確認，但應(yīng)重新進行運行確認和性能確認；對于一定周期后進行重新確認的，可以不再作安裝確認和運行確認，但應(yīng)重新進行性能確認，性能確認達不到要求時應(yīng)重新做運行確認和性能確認。

4 應(yīng)形成的文件

4.1經(jīng)批準的驗證方案，其中應(yīng)至少明確工藝確認工作組及其分工、驗證具體方案、驗證實施計劃、可接受標準等。

4.2驗證過程中應(yīng)保留的記錄（含環(huán)境檢測的記錄）。

4.3驗證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等。

4.4經(jīng)批準的驗證報告，其中應(yīng)至少明確最終確定的工藝參數(shù)。

附件 關(guān)于過程能力

1 過程能力

過程能力是指處于穩(wěn)定狀態(tài)下的過程（或工序）實際的加工能力，它是衡量過程加工內(nèi)在一致性的標準。過程能力的測定一般是在成批生產(chǎn)狀態(tài)下進行的，過程滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求的能力主要表現(xiàn)在以下兩個方面：①產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定；②產(chǎn)品質(zhì)量精度是否足夠。

2 過程能力指數(shù)

過程能力指數(shù)表示過程滿足產(chǎn)品技術(shù)標準的程度。技術(shù)標準是指加工過程中產(chǎn)品必須達到的質(zhì)量要求，通常用標準、公差（容差）等來衡量，一般用符號T表示。質(zhì)量標準（T）與過程能力（B）的比值稱為過程能力指數(shù)，記為 Cp。是指過程滿足技術(shù)要求的能力，常用客戶滿意的偏差范圍除以六倍的西格瑪[10][11]的結(jié)果來表示。其中USL為過程上限，UCL為過程下限，為標準方差。因此，越小，其Cp值越大，則過程技術(shù)能力越好。

Cp的評級標準：（可據(jù)此標準對計算值制程能力指數(shù)做相應(yīng)對策）（見附表2）。

附表2 Cp的評級標準結(jié)果表

3 修正過程能力

過程能力分布中心與標準中心很少完全重合，大多數(shù)情況下都存在一定量的偏差。因此，過程能力分析時，計算的過程能力一般都是修正過程能力。