王躍偉，劉建波#，李會榮，步星耀

1)河南省人民醫(yī)院放療科 鄭州 450003

2)河南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科 鄭州 450003

惡性膠質(zhì)瘤因其生物學行為呈浸潤性生長，手術難以達到根治性切除，且生長迅速，常侵犯腦的重要解剖和功能區(qū)域，故預后極差[1]。目前其治療多采用顯微手術切除、術后輔以放療或化療的方法。近年來，術后同步放化療常用于惡性膠質(zhì)瘤的治療，但有關不同化療形式療效及安全性的研究較少。作者收集了河南省人民醫(yī)院2003年2月至2006年10月術后病理證實為惡性膠質(zhì)瘤的有完整病歷資料的68例患者的病歷，分析腦惡性膠質(zhì)瘤術后同步放化療的效果，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 病例入選標準:①年齡≥20歲。②腦腫瘤明確診斷后即行顯微鏡下腫瘤全切手術，術后組織病理學證實為膠質(zhì)瘤。③心、肺、肝、腎等重要臟器功能基本正常，HGB≥100 g/L，WBC≥4×109L－1，PLT≥100 ×109L－1。④術后無嚴重手術并發(fā)癥，包括術后顱內(nèi)血腫、嚴重顱內(nèi)感染等。⑤非妊娠期或哺乳期婦女，Karnofsky生活質(zhì)量評分(karnofsky performance scale，KPS)≥60。⑥在該院神經(jīng)外科接受手術治療，有完整的病案記錄和隨訪結(jié)果。共收集68例患者，其中男32例，女36例，年齡21～65歲，中位年齡41歲。腫瘤位于額葉21例，顳葉25例，頂葉13例，枕葉9例。所有患者均為首次就診，顯微鏡下全切腫瘤，且盡量保持瘤腔的圓錐形態(tài)及可靠的瘤腔封閉。術后病理示W(wǎng)HOⅢ級(間變性星型細胞瘤)47例，Ⅳ級(多形性膠質(zhì)母細胞瘤)21例。

1.2 病例分組和治療方案

依據(jù)患者及家屬的要求、在知情同意的情況下，分為術后單純放療(radiotherapy，RT)21例，術后尼莫司汀(nimustine，ACNU)間質(zhì)化療聯(lián)合放療(ACNU+RT)24例，術后替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化療同步放療(TMZ+RT)23例。3組性別(χ2=0.621，P=0.731)、年齡(χ2=0.843，P=0.467)和腫瘤病理分級(χ2=2.131，P=0.386)間比較差異無統(tǒng)計學意義。

RT組:在手術傷口愈合、血象正常時開始選用6MV-X線進行三維適形放療。靶區(qū)的確定參考術前及術后MRI(平掃+增強)，臨床靶區(qū)(clinical tumor volume，CTV) 為肉眼腫瘤區(qū)(cross tumor volume，GTV)+周圍水腫區(qū) +外放2.0～3.0 cm，計劃靶區(qū)(planning tumor volume，PTV)為 CTV+外放0.3 ～0.5 cm。主要考慮擺位的誤差及患者的移動等。照射劑量為(50～60)Gy/(25～30)次，5～6周。

ACNU+RT組:患者術中安置化療泵，將Ommaya囊的輸出端埋入瘤腔中，Ommaya囊埋植于皮下。于術后傷口愈合開始應用ACNU化療，并應用200 g/L甘露醇125 mL加地塞米松5 mg以開放血腦屏障和減輕化放療反應?；熌覂?nèi)緩慢注入2 mL(5 mg)ACNU，嚴密觀察有無不良反應，連用3 d。術后第2、6、10、14周分別化療1個療程，化療的同時給予RT。

TMZ+RT組:RT期間同步TMZ[75 mg/(m2·d)]口服化療;RT后2周開始序貫鞏固性輔助化療，給予 TMZ 150～200 mg/(m2·d)，睡前口服，連用5 d，每28 d為一療程，維持4～6個周期化療。

1.3 療效評價和不良反應觀察 各組患者均自術后1周內(nèi)復查頭顱CT或MRI及血常規(guī)，以了解患者手術后恢復及腫瘤復發(fā)情況。以后每周進行一次血常規(guī)檢查，每隔4周檢查肝、腎功能及常規(guī)體檢，以評價藥物毒性和患者耐受性，進行臨床評價，以便調(diào)整用藥，直至給藥結(jié)束為止。每4～6周復查頭顱CT或者增強MRI檢查以判定腫瘤生長情況。不良反應以主觀癥狀和客觀體征評價為主，按WHO標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0進行分析，中位存活時間以M(P25～P75)表示。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗對3組生存曲線進行檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者療效比較 3組存活率及中位生存時間見表1，生存曲線見圖1。RT組與TMZ+RT組和ACNU+RT組相比的生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學意義(=8.313 和 8.825，P=0.003 和 0.012)，后2組生存曲線差異無統(tǒng)計學(=0.047，P=0.915);ACNU+RT組和TMZ+RT組的中位生存時間長于RT組。

表1 3組患者療效比較

圖1 3組患者生存曲線圖

2.2 不良反應 全部患者手術后無嚴重并發(fā)癥，治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，無因不良反應而死亡的病例，亦無因不能耐受而中途退出治療者。3組最常見的并發(fā)癥均為頭痛、發(fā)熱、嘔吐等，經(jīng)采用脫水劑、止吐藥物及其他對癥治療后癥狀迅速緩解。3組患者治療期間多數(shù)出現(xiàn)不同程度的白細胞減少，RT、ACNU+RT和TMZ+RT組Ⅲ和Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為 17.4%(4 例)、16.7%(4 例)、23.8%(5 例)，差異無統(tǒng)計學意義 (χ2=0.186，P=0.876)，經(jīng)應用升白劑治療后白細胞均在短期內(nèi)恢復正常，繼續(xù)完成治療。

3 討論

腫瘤細胞的殘存是腦惡性膠質(zhì)瘤復發(fā)的根本原因。放、化療聯(lián)合同步進行可抑制殘存腫瘤細胞的放射性亞致死損傷及潛在致死損傷的修復，具有內(nèi)在的放療增敏作用[2-3]。對術后單純放療復發(fā)再手術的腫瘤組織觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織多為灰白色，質(zhì)韌，血管減少，水腫明顯，故對放療后患者實行化療將影響藥物到達腫瘤組織內(nèi)的量和濃度，減弱治療效果。直接手術后患者CT、MRI示瘤腔周圍強化明顯，新生毛細血管豐富，殘留細胞增殖活躍，此時給予化療，可充分發(fā)揮藥物的作用。該研究中術后接受同步放化療患者的療效顯著好于術后單純放療組，且不良副反應并未顯著增加。證明惡性膠質(zhì)瘤術后宜給予同步放化療。

由于腦膠質(zhì)瘤一般僅在原發(fā)部位生長或復發(fā)，間質(zhì)內(nèi)化療避開了血腦屏障，局部化療藥物直接與腫瘤細胞接觸，藥物濃度較高，作用更佳。Bodell等[4]證實間質(zhì)化療時，腦組織局部藥物濃度可達到靜脈給藥時的13倍以上，藥物在局部組織滲透可達2.5 cm。該研究采用的間質(zhì)化療藥物ACNU，是一種較強的抗細胞有絲分裂劑，主要作用于腫瘤細胞的G1期和S期，對增殖和非增殖群均有效，而放療對S期細胞不敏感，兩者同步聯(lián)合進行具有協(xié)同效應。Jenkinson等[5]應用 CT、MRI、SPECT 等技術觀察到惡性膠質(zhì)瘤ACNU間質(zhì)化療后腫瘤內(nèi)平均血流速度、血容量及葡萄糖利用量均顯著減少，證實了間質(zhì)化療對惡性膠質(zhì)瘤的生理代謝有明顯的抑制作用。Hart等[6]分析了 CENTRAL、MEDLINE、EMBASE及Science Citation Index等權(quán)威發(fā)布的近20年惡性膠質(zhì)瘤術后瘤腔間質(zhì)化療數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示對于初治惡性膠質(zhì)瘤患者，術后放療加瘤腔卡莫司丁(BCNU)間質(zhì)化療較單純術后放療生存率明顯提高(風險比為0.65，95%CI 0.48 ～0.86，P=0.003)。ACNU與BCNU一樣同為亞硝脲類藥物，該研究結(jié)果顯示ACNU+RT組患者療效優(yōu)于RT組，且均未出現(xiàn)不耐受，均完成了治療。

TMZ是一種新的咪唑嗪類口服抗腫瘤藥物，其細胞毒性主要表現(xiàn)為DNA甲基化作用，甲基化主要作用于鳥嘌呤的 O6和 N7位[7]?？诜?TMZ吸收快，可以通過血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物濃度為血漿濃度的 30% ～40%[8]。研究[9]證實，TMZ 具有放療增敏作用。該研究中TMZ+RT組患者療效優(yōu)于RT組，與ACNU+RT組相比無明顯差異。Seiz等[10]報道長期應用TMZ安全有效，且無明顯的藥物累積毒性作用。該研究中TMZ+RT組患者不良反應輕微，出現(xiàn)白細胞下降后經(jīng)減量或暫停治療后迅速恢復，具有良好的耐受性。

綜上所述，腦惡性膠質(zhì)瘤術后ACNU+RT及TMZ+RT均有較好療效，而ACNU的治療費用明顯低于TMZ，值得臨床進一步實踐觀察。

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