謝朝輝 張 斌 劉艷杰 黃 微 展廣宏 馬永新 王 薇

1.河北省承德市腫瘤醫(yī)院放療科，河北承德 067000；2.河北省承德市第六醫(yī)院CT室，河北承德 067200

食管癌是發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的2%。世界每年死于食管癌者約為20 萬人。中國為食管癌高發(fā)國家，每年死于食管癌者約占中國惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/5，僅次于胃癌，為第2 位。中、晚期癌雖治療有效，但5年生存率約為25%[1]。手術、放療、化療、中醫(yī)藥是腫瘤的四大常規(guī)治療方法，現(xiàn)在提倡的整合治療就是這四種方法的合理搭配[2]。調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT） 是Bjarngard、Kijewski等于70年代末80年代初提出的，10 余年來，隨著計算機技術及逆向放射治療計劃系統(tǒng)的飛速發(fā)展，這一技術日臻成熟?，F(xiàn)結合我院調強放射治療的應用情況，及其他醫(yī)院腫瘤科、多中心多學科共同采用調強放射聯(lián)合周劑量紫杉醇的新方法治療食管癌患者的情況，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月～2011年11月收治的103例食管癌患者。經食管鋇透及病理證實均為食管鱗癌。采用信封法將其分為兩組，放化療組60例，單放組43例。年齡≤70歲；KPS評分≥70分；無手術適應證或拒絕手術；食管病灶長度≤10 cm；無遠處轉移及嚴重疾患。既往無放化療病史；無鎖骨上淋巴結及遠處轉移，無聲帶麻痹，無穿孔征象；能進半流質以上飲食；血紅蛋白≥110 g/L，白細胞≥4.0 ×109/L，血小板≥100 ×109/L；無放、化療禁忌；患者知情同意，并簽署同意書。

表1 兩組病例的基本情況比較（例）

1.2 方法

1.2.1 放療 患者胸部CT掃描，勾畫靶區(qū)后給予常規(guī)分割IMRT計劃：靶區(qū)95%計劃靶體積 （planning target volume，PTV）劑量為66 Gy/33 Fx，99%PTV體積劑量為62.7 Gy/33 Fx；雙肺V20≤25%；心臟平均劑量Dmean≤30 Gy；脊髓最大劑量Dmax＜45 Gy。參考激光標記點，人工圖像融合，勾畫腫瘤靶區(qū)GTV、PTV，正常組織如肺、心臟、脊髓等重要器官。評價指標包括根據(jù)不同時期的CT所勾畫的靶區(qū)和正常組織的體積；95%等劑量線包括GTV體積百分比，95%等劑量線包括PTV體積百分比，適形指數(shù)（CI）的計算，肺 V20、肺 V25、肺 V30、全肺平均劑量，心臟平均劑量Dmean，脊髓最大劑量Dmax。IMRT計劃共制作 5 個，分別為 4、5、7、9、11 野。

1.2.2 化療 放化療組在放療開始后第1 天用紫杉醇60 mg加入生理鹽水250 mL靜脈滴注3 h，1周后繼續(xù)應用，以此類推，連用6周，紫杉醇注射前12h及6h口服地塞米松10mg。1 h前肌注鹽酸苯海拉明40 mg并靜脈推注甲氰咪胍300 mg預處理。同時加用格拉司瓊止吐等治療。

1.2.3 輔助治療 治療中患者常規(guī)口服升白細胞藥物，白細胞3.0 ×109/L以下，即用粒細胞集落刺激因子升白細胞治療，白細胞升至4.0 ×109/L以上后再開始放化療。出現(xiàn)肝功能損害癥狀，口服保肝藥物或者靜脈給藥；出現(xiàn)腎功能損害，靜脈給予改善腎臟微循環(huán)藥物。放療劑量和化療藥物盡可能正常使用。

1.3 療效評價標準

參照WHO實體瘤客觀療效評價標準（1981年）[5-6]來判定療效情況，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）；同時統(tǒng)計有效率（RR=CR+PR）和疾病控制率（DCR=CR+PR+SD 6個月以上）。毒性反應則根據(jù)美國國立腫瘤研究所NCI CTC 2.0 版抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級標準進行觀察記錄，分為0～Ⅳ級；并以發(fā)生率的百分比形式表示。

1.4 隨訪

患者完成治療后，仍需隨訪至死亡，每3個月隨訪1次。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0 軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理和分析。用直接法計算生存率，采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

食管癌病灶近期總有效率放化療組為83.3%，單放組為60.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組近期療效比較（例）

2.2 兩組生存率比較

放化療組與單放組1、2年生存率，單放組為55.8%、32.5%，放化療組為86.6%、68.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 見表3。

2.3 吞咽困難改善情況

治療結束后能進普食或半流質以上者，單放組為69.7%，放化療組為91.6%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

2.4 不良反應

兩組均無明顯肝、腎功能損害，無因毒副反應而終止治療者。單放組出現(xiàn)1例食管氣管瘺；放化療組出現(xiàn)1例食管氣管瘺，1例食管縱隔瘺。單放組出現(xiàn)2例晚期食管狹窄；放化療組出現(xiàn)1例晚期食管狹窄。見表3。

2.5 隨訪情況

單放組共死亡29例，其中局部復發(fā)20例，區(qū)域淋巴結轉移9例，局部復發(fā)+區(qū)域淋巴結轉移6例，遠處轉移10例；放化療組共死亡19例，其中局部復發(fā)11例，區(qū)域淋巴結8例，局部復發(fā)+區(qū)域淋巴結5例，遠處轉移8例。見表3。

3 討論

目前治療食管癌最主要的治療方法是外科手術切除和放射治療。食管癌根治性放療后3年生存率約為30%，5年生存率則為10%左右[7]。局部未控制或復發(fā)仍是治療失敗的主要原因，對不適宜手術治療的患者，探索放射治療的方法和劑量的優(yōu)化，包括增敏和各種時間劑量，進一步探索其他綜合治療的方法如放射加化療等，以期提高治愈率，仍然是今后的研究方向[8]。

調強放射治療（IMRT）是當今世界上最先進的放療技術，以先進的治療計劃系統(tǒng)和加速器設備為基礎，具有靶區(qū)的高劑量區(qū)三維適形、周圍危及器官受量少等優(yōu)點，能有效提高腫瘤的局部控制率，減少正常組織的并發(fā)癥，改善患者治療后的生存質量。調強放療作為新興技術，具有精確定位、精確計劃、精確治療的優(yōu)點，改善了腫瘤靶區(qū)的劑量分布，減少靶區(qū)周圍正常器官和組織的照射劑量，為食管癌治療提供了新的研究方向[9-10]。國內外大量臨床實踐證明，相關技術明顯提高了腫瘤放射治療的局部控制率和長期生存率，降低了放射治療的并發(fā)癥，提高了患者的生存質量。而且圖像引導調強適形放療特別適合于復雜解剖結構部位的腫瘤如鼻咽癌、上頜竇癌及顱內腫瘤等；或形狀不規(guī)則且周圍有重要器官或組織結構的腫瘤如肺癌、食管癌及前列腺癌等；或多靶點的腫瘤。

表3 兩組患者不良反應及隨訪情況比較[n（%）]

放療和化療同期應用，某些化療藥物，如紫杉醇、順鉑、氟尿嘧啶等，對食管癌放療有一定的增敏作用，達到提高放療對局部病灶的控制力；另一方面，作為具有細胞毒性的化療藥物，其本身也對局部病灶或全身可能存在的播散病灶有殺滅作用；故臨床將二者同期應用，具有療效互補、效應相加之功效[11]。在提高局部控制和降低遠處轉移方面同期放化療優(yōu)于序貫放化療；毒副作用方面同期放化療重于序貫放化療或單獨放療和化療。紫杉醇是一種周期特異性的廣譜抗癌藥，主要通過與微管亞單位β可逆或不可逆的結合，產生異常多倍體細胞，致細胞凋亡，并有抗血管生成作用，臨床前期相關研究表明其放射治療增敏機制復雜，并非單一的G2+M期阻滯機制，還可通過誘導凋亡，促進乏氧細胞再氧合，抑制腫瘤細胞再增殖[12]。一般認為紫杉醇放射增敏濃度為10～100 nmol/L，紫杉醇與腫瘤細胞作用12～24 h后，延遲放射治療的增敏比較大，因此延長低濃度紫杉醇的持續(xù)作用時間，能達到治療目的而減少治療相關的毒副反應[13]

目前，能夠達到足夠劑量的聯(lián)合放化療的隨機試驗有Thomas等[14]報道的食管癌患者接受4個療程紫杉醇+5-氟尿嘧啶化療，化療第1 天開始放療，2 Gy/d，共50 Gy；對照組單獨放療，總量64 Gy。聯(lián)合放化療比單獨放療無論是中位生存期（14個月 vs 9個月）還是5年存活率（27%vs 0）都有明顯優(yōu)勢。8年存活率為22%（所有患者至少隨訪5年）。作為主要的失敗模式，放化療組局部失?。ň植繗埩艋驈桶l(fā)）亦比較低（47%vs 65%）。分析表明，聯(lián)合放化療與單純放療相比，明顯降低3年死亡率，并可使腫瘤降期。

本研究發(fā)現(xiàn)調強放療加以周劑量紫杉醇為主的化療同期進行能提高完全緩解率，并有提高遠期生存率的可能，其毒副反應雖有增加但絕大多數(shù)能耐受，可作為中、晚期食管癌治療的首選方法之一，對于指導食管癌的放療、化療、疾病發(fā)展規(guī)律、預后判斷和綜合治療提供理論參考依據(jù)，具有重要的意義。

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