林艾羽 陳富勇 王曉毅 李智文 陳名峰

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種致殘性很高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，致使MS患者殘疾和生活質(zhì)量下降的因素不僅包括運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙，還包括認(rèn)知障礙或情緒異常[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，MS運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙由于容易識(shí)別而得到廣泛的重視。非運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn)如認(rèn)知損害和情緒異常的發(fā)生被證明不僅非常常見(jiàn)[2-3]，而且同樣嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，近年來(lái)才引起越來(lái)越多人的關(guān)注。

RBANS(repeatable Battery for the assessment of neuropsychological status)量表[4]由于其良好的信效度[5-7]，近年來(lái)國(guó)外用于 MS 認(rèn)知的評(píng)估[8]。 在 MS認(rèn)知評(píng)估的體系里面，它是唯一獲得中文版大樣本數(shù)據(jù)的[9]。本研究擬用該量表對(duì)MS的認(rèn)知損害進(jìn)行初步的研究，并采用抑郁和焦慮自評(píng)量表(self-rating depression scale，SDS)和 self-rating anxiety scale，SAS)對(duì)情緒狀況進(jìn)行觀察。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 收集我科 2006年以來(lái)診治過(guò)的27例臨床確診MS，MS診斷符合中國(guó)多發(fā)性硬化診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)中推薦的2005年MacDonald改版MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。27例健康對(duì)照組在年齡和受教育程度方面與MS組一對(duì)一相匹配，年齡的差別和受教育的程度相差均在3年以內(nèi)。所有MS患者均進(jìn)行了EDSS評(píng)分(其中≤2.5分4例，3～6分14例，≥6.5分9例)。所有入組成員均進(jìn)行認(rèn)知和情緒障礙評(píng)分(分別采用RBANS評(píng)分和SDS、SAS 自評(píng)量表)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 所有入組成員均接受了 3.0T MRI掃描，MS組T2WI加權(quán)像上發(fā)現(xiàn)異常病灶者被記錄，對(duì)照組發(fā)現(xiàn)異常病灶者被剔除。

1.1.3 患者資料 27例MS患者中男10例(37.0%)，女 17 例(62.9%)，男：女比例為 1∶1.7；年齡在19～63歲，病程持續(xù)1.1～33年，其中復(fù)發(fā)-緩解型 MS(RRMS) 20 例，繼發(fā)進(jìn)展型 MS(SPMS)7例(如表1所示)。 MS組患者臨床癥狀的構(gòu)成為：肢體無(wú)力(22／27)、感覺(jué)異常(12／27)、頭暈、頭痛(10／27)、共濟(jì)失調(diào)(8／27)、智能減退(6／27)、視力障礙(4／27)、顱神經(jīng)受累(4／27)。結(jié)合常規(guī) MRI T2WI加權(quán)像掃描及臨床癥狀所受累的部位進(jìn)行總結(jié)，其中累及視神經(jīng)7例、腦干10例、大腦半球23例、脊髓14例、小腦7例。

1.2 研究方法

1.2.1 EDSS評(píng)分 EDSS評(píng)分是目前國(guó)際通用的用于MS治療的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，每項(xiàng)功能分5～6個(gè)不同的等級(jí)，評(píng)分范圍為0～10分，得分越高表明神經(jīng)功能缺失程度越重，一般EDSS評(píng)分≤2.5分為輕度，EDSS評(píng)分介于3～6分之間為中度，EDSS評(píng)分≥6.5 分為中度[11]。

1.2.2 神經(jīng)心理測(cè)試 對(duì)認(rèn)知功能的測(cè)評(píng)采用RBANS評(píng)分方法[9]，主要評(píng)估 5個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域：即時(shí)記憶／學(xué)習(xí)、視覺(jué)空間能力、語(yǔ)言、注意力和延遲記憶，分別由兩名經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)分和復(fù)核。為方便對(duì)MS認(rèn)知損害不同程度的識(shí)別，取本研究RBANS分?jǐn)?shù)的中位數(shù)75為基準(zhǔn)數(shù)，將患者組根據(jù)認(rèn)知損害的程度分為RBANS低分組(40～75分)和 RBANS高分組(76～110分)。抑郁焦慮的評(píng)分采用Zung等1965和1971年編制的自評(píng)量表[12-13]，SDS 和 SAS 標(biāo)準(zhǔn)分為總粗分 × 1.25。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用 Matlab(mathworks，Natick，MA)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。一般資料以(x±s)表示；雙樣本的檢驗(yàn)采用雙側(cè)T檢驗(yàn)；非參數(shù)統(tǒng)計(jì)假設(shè)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估兩個(gè)獨(dú)立樣本是否有相同的均值。樣本之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

表1 MS組與對(duì)照組的一般臨床資料

表2 MS組與對(duì)照組相比認(rèn)知損害的特點(diǎn)

2 結(jié)果

2.1 MS組和對(duì)照組一般資料匹配情況 如表1所示，經(jīng)Mann Whitney檢驗(yàn)，兩組研究對(duì)象在年齡(P ＝ 0.8485)、性別和受教育程度(P ＝ 0.8966)方面數(shù)據(jù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 RBANS評(píng)分結(jié)果 MS患者組RBANS總評(píng)分降低與健康對(duì)照組比較，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)分析示P＝0.0013，提示差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)RBANS量表中各具體項(xiàng)目進(jìn)行進(jìn)一步分析，提示MS患者組與對(duì)照組比較認(rèn)知的五個(gè)項(xiàng)目的評(píng)分均有明顯下降，包括即時(shí)記憶、視覺(jué)廣度、言語(yǔ)功能、注意和延遲記憶(P值均≤0.01)；其中尤其以視覺(jué)廣度、注意和延遲記憶更為顯著(P值≤0.001)(表2)。

2.3 MS臨床類(lèi)型與認(rèn)知損害程度的關(guān)系 SPMS患者認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度與RRMS患者比較，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析，P＝0.0138，提示兩組之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如表3所見(jiàn))。

2.4 MS組認(rèn)知損害的程度與臨床資料的關(guān)系RBANS高分組和低分組分?jǐn)?shù)的差別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。對(duì)兩組相關(guān)資料做更進(jìn)一步的分析，表明：低分組患者的EDSS評(píng)分更高(P＝0.0011)，低分組患者SPMS型所占的比例更高、而高分組RRMS型所占的比例更高(P＝0.0254)；兩組在性別、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)等方面無(wú)明顯差別(如表4所見(jiàn))。

表3 MS組認(rèn)知損害的程度與臨床資料的關(guān)系

RBANS和EDSS以及受教育程度具有相關(guān)性；而與性別、年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)以及所受累病灶的部位之間無(wú)明顯相關(guān)性(見(jiàn)表5)。

2.5 MS組與對(duì)照組情緒自評(píng)量表的評(píng)分結(jié)果與對(duì)照組相比，MS組SDS和SAS評(píng)分較對(duì)照組顯著增高，差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.0048)。與認(rèn)知的評(píng)分RBANS之間進(jìn)行相關(guān)性分析結(jié)果顯示：RBANS與SDS之間存在一定相關(guān)性(見(jiàn)表6)。

3 討論

國(guó)外研究表明，認(rèn)知功能障礙在MS中的發(fā)生率高達(dá)40%～65%[1]，而且可以在所有類(lèi)型中檢出，也包括“benign”型 MS和臨床孤立綜合征(CIS)[14-15]。 部分 MS患者甚至在影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)新病灶的情況下即出現(xiàn)認(rèn)知障礙。新診斷的MS患者可以從患病的早期開(kāi)始發(fā)生認(rèn)知的損害，然后隨著時(shí)間推移趨于進(jìn)展[16]，因此，有人認(rèn)為認(rèn)知障礙甚至可以作為疾病的監(jiān)測(cè)的手段，以評(píng)估未來(lái)5年疾病的預(yù)后；也是一個(gè)早期預(yù)測(cè)CIS是否會(huì)進(jìn)展為 MS 的指標(biāo)[17-18]。

表4 MS組認(rèn)知損害的程度與臨床資料的關(guān)系

表5 MS組RBANS評(píng)分與臨床資料的相關(guān)性分析

表6 MS組情緒狀態(tài)的評(píng)估以及認(rèn)知與情緒之間的相關(guān)性

本研究通過(guò)RBANS評(píng)分證實(shí)了MS患者普遍存在認(rèn)知功能的損害。認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度可能與MS臨床分型有關(guān)這個(gè)問(wèn)題國(guó)外早已有大規(guī)模研究報(bào)道，認(rèn)為認(rèn)知損害在進(jìn)展型MS比RRMS更為常見(jiàn)，進(jìn)展型中PPMS患者的損害比SPMS受累更常見(jiàn)且嚴(yán)重[19]。本研究雖然病例數(shù)有限，但已經(jīng)顯示出明顯與其相一致的結(jié)果，進(jìn)一步擴(kuò)大臨床觀察病例的話應(yīng)該能更好地來(lái)闡明該問(wèn)題。

MS患者伴發(fā)認(rèn)知功能損害的機(jī)制仍不清楚，本研究通過(guò)RBANS評(píng)分與臨床資料的相關(guān)性分析，證明RBANS和EDSS有關(guān)，說(shuō)明MS認(rèn)知損害與臨床運(yùn)動(dòng)功能損害的嚴(yán)重程度存在一定的一致性。但是RBANS評(píng)分與性別、年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)均無(wú)明顯相關(guān)性，由此可見(jiàn)，臨床上病程的長(zhǎng)短、復(fù)發(fā)次數(shù)等并不能反映認(rèn)知損害的存在或嚴(yán)重程度；較多文獻(xiàn)認(rèn)為一些特定部位的病灶和萎縮可能與認(rèn)知功能損害有關(guān)，例如近年來(lái)有研究報(bào)道，額葉、顳葉和一些深部灰質(zhì)的萎縮與認(rèn)知的損害密切相關(guān)[17，20-21]。 本研究 RBANS 評(píng)分卻與病灶受累的部位無(wú)明顯相關(guān)性，這表明常規(guī)頭顱MRI T2WI像上發(fā)現(xiàn)的病變的數(shù)量、程度與認(rèn)知功能的損害也并無(wú)直接關(guān)系；而常規(guī)核磁未能發(fā)現(xiàn)的那些病變可能才是認(rèn)知功能損害的真正原因，因此常規(guī)核磁對(duì)于監(jiān)測(cè)認(rèn)知障礙并不靈敏。近年來(lái)磁化轉(zhuǎn)移成像(magnetization transfer imaging，MTI) 及彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) 技術(shù)的運(yùn)用證實(shí)了在表面正常的白質(zhì)(normal-appearing whitematter，NAWM)中存在微小病變，其在認(rèn)知功能損害中起重要作用，并和宏觀病變共同構(gòu)成認(rèn)知功能損害的病理學(xué)基礎(chǔ)。液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)成像、磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS) 以及功能核磁等非常規(guī)MRI手段也極大地促進(jìn)了 MS 認(rèn)知障礙研究[8，22]。

MS認(rèn)知障礙的最共同特點(diǎn)是記憶、復(fù)雜注意力、信息處理的速度和執(zhí)行功能的損害[15]。其檢測(cè)主要運(yùn)用神經(jīng)心理學(xué)的方法，選擇對(duì)MS認(rèn)知功能損害敏感性好，能全面反映各項(xiàng)認(rèn)知功能域，對(duì)視力、運(yùn)動(dòng)能力要求不高，適合MS測(cè)查的測(cè)驗(yàn)。傳統(tǒng)的認(rèn)知檢查量表用于MS認(rèn)知功能檢測(cè)其靈敏性、實(shí)用性、準(zhǔn)確性等存在不足，篩選效果差，而且檢測(cè)過(guò)程繁瑣。國(guó)際上一些量表，如同步聽(tīng)覺(jué)系列加算測(cè)驗(yàn)(PASAT)、Beatty編制的MS認(rèn)知損害篩查測(cè)驗(yàn)(SEFCI)及加利福尼亞詞語(yǔ)學(xué)習(xí)(CVLT)等是測(cè)驗(yàn)敏感性高的評(píng)價(jià)工具，目前尚未能及時(shí)在國(guó)內(nèi)得以引用[23]。RBANS 量表簡(jiǎn)便、趣味、省時(shí)(完成全部測(cè)查只需25～30 min)、被試合作性好、測(cè)查工具方便攜帶，用于對(duì)MS認(rèn)知的評(píng)分結(jié)果較好證明了MS認(rèn)知損害的存在及嚴(yán)重程度，并證明在檢測(cè)MS患者即時(shí)記憶、視覺(jué)廣度、言語(yǔ)功能、注意和延遲記憶5個(gè)方面受損具有優(yōu)勢(shì)，尤其以視覺(jué)廣度、注意和延遲記憶受損更為明顯。表明RBANS對(duì)于MS認(rèn)知的評(píng)估仍是一種比較有效可行的評(píng)估手段。但由于受所選擇的病例所限，我們并不能判斷該量表是否能夠用于對(duì)MS認(rèn)知障礙早期的識(shí)別。

綜上所述，對(duì)MS患者的殘疾狀況只用EDSS評(píng)價(jià)是不全面的，臨床醫(yī)生在認(rèn)識(shí)MS肢體殘疾的時(shí)候應(yīng)該同樣關(guān)注認(rèn)知功能檢測(cè)的價(jià)值。認(rèn)知功能和情緒障礙在MS中高發(fā)，對(duì)患者的生活能力造成不利影響，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，采取有效措施積極干預(yù)和治療以減緩認(rèn)知功能的下降。在病理過(guò)程中進(jìn)行早期的藥物干預(yù)治療，對(duì)防止或延緩認(rèn)知功能障礙和情緒障礙的發(fā)展具有重要的意義[17]。

[1]Patti F.Cognitive impairment in multiple sclerosis[J].Mult Scler，2009，15(1)：2-8.

[2]Karlinsaska I，Selmaj K.Cognitive impairment in multiple sclerosis[J].Neurol Neurochir Pol，2005，39(2)：125-133.

[3]李德強(qiáng)，羅本燕.多發(fā)性硬化并發(fā)的焦慮抑郁障礙[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，17(1)：16-18.

[4]Randolph C.Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status Manual[J].SanAntonio：The Psychological Corporation，1998，20(3)：310-319.

[5]Gold JM，Queern C，Iannone VN，et al.Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status as a screening test in schizophrenia I：sensitivity，reliability and validity[J].Am J Psychiatry，1999，156(12)，944-945.

[6]Hobart IVIP，Goldberg R，BartkoJ J，et al.Repeatable battery for the a ssessmnt of neuropsy chological status as a screening test in schizophr enia，Ⅱ： convergent／discrirninant validity and diagnostic group comparisons[J].Am J Psychiatry，1999，156(12)：1951-1957.

[7]Wilk CM，Gold JM，Bartko JJ，et al.Test-retest stability of the repeatable battery for the assessment of neuropsychological status in sch izophrenia[J].Am J Psychiatry，2002，159(5)：838-844.

[8]張文洛，王起，戚曉昆.多發(fā)性硬化的認(rèn)知障礙[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，14(3)：167-169.

[9]楊貴剛，田菊，譚云龍，等.重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)在北京地區(qū)正常人群中的應(yīng)用[J].臨床精神病學(xué)，2010，24(12)：926-931.

[10]Polman CH，Reingold SC，Edan G，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis 2005 revisions to the McDonald Criteria[J].Ann，2005，58(6)：840-846.

[11]Kurtzke JF.Rating neurologic impairment in multiple sclerosis：an ex pended disability status(EDSS)[J].Neurology，1983，33(11)：1444-1452.

[12]Zung WW.A self-rating depression scale[J].Arch Gen Psychiatry，1965，12(1)：63-70.

[13]William WK，Zung.A rating instrument for anxiety disorders[J].Psychosomatics，1971，12(6)：371-379.

[14]Giorgio A，De Stefano N.Cognition in multiple sclerosis：relevance of lesions，brain atrophy and proton MR spectroscopy[J].Neurol Sci，2010，31(S 2)：245-248.

[15]Glanz BI，Holland CM，Gauthier SA，et al.Cognitive dysfunction in patients with clinically isolated syndromes or newly diagnosed multiple sclerosis[J].Mult Scler，2007，13(8)：1004-1010.

[16]Amato MP，Portaccio E，Goretti B，et al.Cognitive impairment in early stages of multiple sclerosis [J]. Neurol Sci，2010，31(S 2)：211-214.

[17]Raul N Mandler. Neuromyelitis optica Devic’s syndrome[J].Autoimmu Rev，2006，5(8)：537-543.

[18]Paparrigopoulos T，F(xiàn)erentinos P，Kouzoupis A，et al.The neuropsychiatry of multiple sclerosis： focus on disorders of mood，affect and behaviour[J].Int Rev Psychiatry，2010，22(1)：14-21.

[19]Wachowius U，Talley M，Silver N，et al.Cognitive impairment in primary and secondary progressive mutiple sclerosis[J].2005，27(1)：65-77.

[20]Amato MP，Portaccio E，Goretti B，et al.Cognitive impairment in early stages of multiple sclerosis[J].Neurol Sci，2010，31(S 2)：211-214.

[21]Rinaldi F，Calabrese M，Grossi P，et al.Cortical lesions and cognitive impairment in multiple sclerosis[J].Neurol Sci，2010，31(S 2)：235-237.

[22]李詠梅，羅天友，謝鵬.多發(fā)性硬化的磁共振波譜研究進(jìn)展[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2008，34(6)：381-383.

[23]孫厚亮，張新卿.多發(fā)性硬化認(rèn)知功能損害的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(l9)：2224-2226.