吳小玲 高廣輝 任勝祥 周彩存

1 臨床資料

病例1：男，47歲，2007年12月20日因咳嗽、咯痰1個(gè)月入院。既往無(wú)肺部疾病及結(jié)締組織疾病史。體檢無(wú)陽(yáng)性體征。氣管鏡檢查示氣管及各級(jí)支氣管未見(jiàn)明顯異常。胸部CT示右肺中葉軟組織密度影。骨掃描示右后第8肋異常濃聚。頭顱MRI示多發(fā)缺血灶。2007年12月31日在全麻下行右肺中葉切除術(shù)。術(shù)后病理顯示右肺中葉中分化腺癌，累及臟層胸膜，切緣（-），送檢淋巴結(jié)第4組、7組（+），第3組、9組、10組、11組均（-）。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變檢測(cè)陽(yáng)性。患者術(shù)后1個(gè)月予長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案化療4周期后隨訪(fǎng)。2009年7月25日胸部CT提示疾病進(jìn)展，于2009年8月1日開(kāi)始口服厄洛替尼治療（150 mg/d），服藥24天后出現(xiàn)發(fā)熱（最高40oC）、干咳、呼吸困難，并逐漸加重。查體：雙下肺聞及濕啰音。胸部CT：右肺中葉切除術(shù)后，雙肺散在斑片狀毛玻璃影及條索影，雙側(cè)少量胸腔積液。血常規(guī)示白細(xì)胞12.4×109/L，中性粒細(xì)胞比例71.3%，胸水提示滲出液細(xì)菌及真菌培養(yǎng)（-），血?dú)夥治鍪镜脱跹Y，血沉、C反應(yīng)蛋白、肝功、腎功、電解質(zhì)正常，呼吸道病原體檢測(cè)、痰細(xì)菌、真菌及結(jié)核菌培養(yǎng)均陰性。診斷考慮為間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease, ILD），停用厄洛替尼，予頭孢哌酮/他唑巴坦預(yù)防性抗感染、甲基強(qiáng)的松龍（40 mg/d，靜滴）抗炎等對(duì)癥治療。1周后咳嗽、呼吸困難癥狀緩解，復(fù)查CT提示肺內(nèi)急性滲出病灶完全吸收，停用抗生素，口服強(qiáng)的松并逐漸減量（起始40 mg/d，以后每周減量5 mg/d直至停藥）（圖1）。

圖 1 病例1厄洛替尼治療前后及糖皮質(zhì)激素治療后胸部CT變化Fig 1 Chest CT scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. A: Chest CT scan before erlotinib treatment;B: Chest CT scan after 24 days of erlotinib treatment; C: Chest CT scan after 7 days of corticosteroid treatment.

病例2：女，76歲，既往無(wú)肺部疾病及結(jié)締組織疾病史。2008年12月14日外院診斷為右肺腺癌伴雙肺轉(zhuǎn)移T4N2M1a-IV期（兩肺），2008年12月19日開(kāi)始口服厄洛替尼（150 mg/d）治療，1個(gè)月后復(fù)查CT提示原發(fā)病灶縮小，服藥70天后出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽、胸悶，多為干咳、偶有少量白色粘液痰。查體：雙肺聞及細(xì)濕啰音。血常規(guī)示白細(xì)胞17.6×109/L，中性粒細(xì)胞比例81.25%，血?dú)夥治鍪镜脱跹Y，胸部CT示右肺上葉肺癌伴雙肺轉(zhuǎn)移、雙肺上葉為主多發(fā)片狀磨玻璃影（與之前CT比較為新出現(xiàn)）、雙側(cè)少量胸腔積液（為新出現(xiàn)）、縱隔淋巴結(jié)腫大，痰細(xì)菌、真菌及結(jié)核菌培養(yǎng)均陰性。診斷考慮ILD，停用厄洛替尼并予頭孢西丁預(yù)防性抗感染、甲基強(qiáng)的松龍（40 mg/d，靜滴）抗炎治療1周，繼之口服強(qiáng)的松并逐漸減量（起始30 mg/d，以后每周減量5 mg/d直至停藥），癥狀明顯好轉(zhuǎn)。10天后復(fù)查胸部CT示右肺上葉肺癌伴雙肺轉(zhuǎn)移、雙肺多發(fā)片狀磨玻璃影較前好轉(zhuǎn)。見(jiàn)圖2。

圖 2 病例2厄洛替尼治療前后及糖皮質(zhì)激素治療后胸部CT變化Fig 2 Chest CT scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. A: Chest CT scan before erlotinib treatment;B: Chest CT scan after 70 days of erlotinib treatment; C: Chest CT scan after 10 days of corticosteroid treatment.

病例3：男，58歲，2011年12月22日因咳嗽、胸悶入院。既往無(wú)肺部疾病及結(jié)締組織疾病史。外院胸部CT示雙肺廣泛分布粟粒、斑點(diǎn)、類(lèi)結(jié)節(jié)密度增高影，縱隔淋巴結(jié)腫大及左側(cè)胸腔積液。經(jīng)氣管鏡刷檢及活檢病理提示為左下肺腺癌。EGFR基因突變檢測(cè)為陽(yáng)性。診斷為左肺腺癌T4N2M1a-IV期（兩肺）。2011年12月31日參加臨床研究開(kāi)始口服厄洛替尼（150 mg/d）治療。服藥21天后出現(xiàn)干嗽、呼吸困難。查體：雙肺滿(mǎn)布細(xì)濕啰音，左肺聞及干鳴音，胸部CT提示雙肺散在結(jié)節(jié)影、條索影、網(wǎng)格影及實(shí)變影，左肺實(shí)變較前增多。血常規(guī)示白細(xì)胞6.3×109/L，中性粒細(xì)胞比例84.3%，血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管吸氧3 L/min）示低氧血癥，痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均陰性。診斷考慮為ILD，停用厄洛替尼，予頭孢西丁預(yù)防性抗感染、甲基強(qiáng)的松龍（40 mg/d，靜滴）抗炎及對(duì)癥支持治療，繼之口服強(qiáng)的松起始30 mg/d，1周后減量5 mg/d。2周后癥狀緩解出院，繼續(xù)口服強(qiáng)的松（每周減量5 mg/d直至停藥）。3周后隨訪(fǎng)無(wú)咳嗽、胸悶主訴，查體雙下肺聞及Velcro啰音，復(fù)查CT示雙肺散在結(jié)節(jié)影、條索影、網(wǎng)格影及實(shí)變影，雙肺病變較前好轉(zhuǎn)。見(jiàn)圖3。

圖 3 病例3厄洛替尼治療前后及糖皮質(zhì)激素治療后胸部CT變化Fig 3 Chest CT scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. A: Chest CT scan before erlotinib treatment;B: Chest CT scan after 21 days of erlotinib treatment; C: Chest CT scan after 21 days of corticosteroid treatment.

病例4：男，65歲，既往無(wú)肺部疾病及結(jié)締組織疾病史。2003年12月19日確診為右肺上葉腺癌，行右肺上葉切除術(shù)，術(shù)后行4周期紫杉醇+卡鉑輔助化療。2007年8月28日隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)右肺下葉復(fù)發(fā)，再次行右全肺切除術(shù)，術(shù)后予多西他賽+卡鉑方案化療4周期。2011年11月14日隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)左肺轉(zhuǎn)移伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，予培美曲塞+順鉑方案化療4周期，于2012年2月29日予厄洛替尼（150 mg/d）維持治療。服藥22天后出現(xiàn)胸悶、氣促伴發(fā)熱。查體：右肺無(wú)呼吸音，左肺呼吸音粗。胸部CT提示右肺切除術(shù)后左肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤伴斑片影、實(shí)變影。血常規(guī)示白細(xì)胞9.0×109/L，中性粒細(xì)胞比例78.9%，血?dú)夥治觯ū菍?dǎo)管吸氧3 L/min）示低氧血癥，痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均陰性。診斷考慮為ILD，停用厄洛替尼，頭孢西丁預(yù)防性抗感染、甲基強(qiáng)的松龍（40 mg/d，靜滴）抗炎及對(duì)癥支持治療，繼之口服強(qiáng)的松（起始30 mg/d，1周后每周減量5 mg/d直至停藥）。10天后癥狀緩解，復(fù)查CT示左肺斑片灶較前吸收。見(jiàn)圖4。

2 討論

吉非替尼和厄洛替尼均為小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI），選擇性地作用于EGFR的酪氨酸激酶，阻止其下游的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管生成、增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。EGFR-TKI現(xiàn)已廣泛用于有EGFR基因突變的肺腺癌的一線(xiàn)治療，也用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線(xiàn)、三線(xiàn)及維持治療，尤其對(duì)亞裔女性、非吸煙、腺癌患者效果較好[1,2]，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)（皮疹、痤瘡、皮膚干燥等）、消化道反應(yīng)（腹瀉、惡心和嘔吐），大多表現(xiàn)為輕中度、不需停藥，而發(fā)生率低、死亡率高的副反應(yīng)為間質(zhì)性肺病。本文報(bào)道的4例厄洛替尼導(dǎo)致的ILD，由于早期診斷、及時(shí)停藥并積極治療，預(yù)后較好。

TKI致ILD發(fā)生率約為1%，文獻(xiàn)中對(duì)吉非替尼所致ILD的報(bào)道較多，日本報(bào)道吉非替尼發(fā)生ILD幾率為3.5%，死亡率為1.6%[3]，美國(guó)報(bào)道厄洛替尼肺損傷發(fā)病率為0.8%，發(fā)病時(shí)間從厄洛替尼治療后5天至9月不等，中位時(shí)間為39天[4]，部分可因呼吸衰竭死亡，國(guó)內(nèi)尚無(wú)確切發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)報(bào)道。

TKI導(dǎo)致ILD的機(jī)制尚不明確。已知EGFR參與肺部損傷的修復(fù)，推測(cè)EGFR-TKI通過(guò)抑制EGFR表達(dá)、減少組織中EGFR含量、降低EGFR的活性、抑制氣道上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)、妨礙肺部損傷的修復(fù)從而導(dǎo)致ILD。另有研究[5]發(fā)現(xiàn)吉非替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺病患者支氣管肺泡灌洗液中干擾素誘導(dǎo)蛋白10的水平增加，提示炎癥反應(yīng)可能參與了TKI誘導(dǎo)ILD的發(fā)生。也有推測(cè)ILD的發(fā)生可能與藥物過(guò)敏、腫瘤壞死釋放出大量的腫瘤壞死因子以及藥物加重放射性肺炎等有關(guān)。I期研究[6]顯示厄洛替尼（150 mg/d）穩(wěn)態(tài)血藥濃度為1.37 μg/mL-1.64 μg/mL，但Tsubata等[7]發(fā)現(xiàn)厄洛替尼致ILD患者在口服厄洛替尼（150 mg/d）后第6天血藥濃度高達(dá)3.62 μg/mL，ter Heine[8]等也有類(lèi)似報(bào)道。由此推測(cè)厄洛替尼引起的肺病可能與藥物的血藥濃度過(guò)高有關(guān)。盡管ILD發(fā)生機(jī)制不明，但多因素分析顯示男性、吸煙、合并存在間質(zhì)性肺炎、既往有肺纖維化、化療史和一般情況差是高危因素[3]。

圖 4 病例4厄洛替尼治療前后及糖皮質(zhì)激素治療后胸部CT變化Fig 4 Chest CT scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. A: Chest CT scan before erlotinib treatment;B: Chest CT scan after 22 days of erlotinib treatment; C: Chest CT scan after 10 days of corticosteroid treatment.

TKI致ILD目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)患者服藥史、癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查和肺部影像改變進(jìn)行診斷，若條件許可取得病理診斷可確定間質(zhì)性肺疾病的診斷。但大多數(shù)患者由于病情進(jìn)展迅速、病情危重、不能耐受支氣管肺泡灌洗及肺穿活檢等檢查，缺乏排它性確診依據(jù)，給臨床診斷和治療帶來(lái)一定的困難。目前文獻(xiàn)[9]報(bào)道僅有1例尸檢通過(guò)組織學(xué)證實(shí)厄洛替尼治療2個(gè)月后發(fā)生的間質(zhì)性肺疾病導(dǎo)致死亡。

ILD的主要表現(xiàn)為干咳、不同程度的呼吸困難；肺功能檢查為限制性通氣功能障礙及彌散功能減低，伴低氧血癥；影像學(xué)上可有多種表現(xiàn)：磨玻璃樣改變、多灶性肺實(shí)變、片狀或彌漫性分布的磨玻璃樣陰影、肺實(shí)變伴牽拉性支氣管擴(kuò)張，其中表現(xiàn)為彌漫性肺部病變者死亡率最高[10]。腫瘤患者病情突然加重，需考慮心功能衰竭引起的急性肺水腫、合并肺部感染、腫瘤進(jìn)展、合并間質(zhì)性肺炎，還需與肺泡蛋白沉著癥、變應(yīng)性支氣管肺曲菌病、肺結(jié)締組織疾病等進(jìn)行鑒別。

本文4例患者既往無(wú)心臟病史，除心律快外無(wú)其它陽(yáng)性心臟體征，心電圖未提示心律不齊及心肌缺血等病變，心肌酶譜、B型腦鈉肽正常排除心衰；有咳嗽癥狀，部分伴發(fā)熱，雙肺聞及濕啰音，白細(xì)胞輕度升高，但常規(guī)抗感染治療效果欠佳，而激素治療效果好；入院時(shí)CT均未提示腫瘤進(jìn)展。4例患者均有呼吸困難、咳嗽，3例伴發(fā)熱，查體雙肺聞及細(xì)濕啰音，血?dú)夥治鎏崾镜脱跹Y，胸部CT提示雙肺彌漫性肺部斑片滲出、磨玻璃影，經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn)，結(jié)合用藥史應(yīng)考慮ILD可能，而患者既往無(wú)慢性肺疾病史，近期無(wú)靜脈化療用藥，考慮為T(mén)KI導(dǎo)致ILD。

ILD治療方案有單純激素治療、激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療，目前以糖皮質(zhì)激素為主，但尚無(wú)統(tǒng)一治療方案。TKI導(dǎo)致的ILD病情發(fā)展迅速，即使給予大劑量激素，病情仍可能加重，死亡率高。但本文4例患者在服藥后出現(xiàn)相關(guān)癥狀，建立臨床診斷后立即停用厄洛替尼，根據(jù)病情予糖皮質(zhì)激素、預(yù)防感染及對(duì)癥支持治療，預(yù)后較好，無(wú)1例死亡，此后隨訪(fǎng)也未再出現(xiàn)ILD，這與對(duì)該病的重視、及早發(fā)現(xiàn)和積極治療有關(guān)。

對(duì)于TKI導(dǎo)致的ILD，除了需要考慮疾病本身的治療外，腫瘤下一步的治療策略也是需要進(jìn)一步探討的問(wèn)題。因考慮再用或換用TKI可能再次發(fā)生ILD，目前大多數(shù)患者轉(zhuǎn)為合適的化療方案。本文4例患者也在ILD緩解后根據(jù)病情及既往治療情況選用化療，除病例2患者1年后因腫瘤進(jìn)展死亡外，其余3例均隨訪(fǎng)至2012年4月且疾病穩(wěn)定。但目前使用TKI的患者多為晚期非小細(xì)胞肺癌，且已多次化療失敗或?yàn)橐话闱闆r較差而不能耐受化療者。Takamochi等[11]報(bào)道了1例口服吉非替尼誘發(fā)ILD后因腫瘤進(jìn)展、一般情況差無(wú)法耐受化療，減量應(yīng)用吉非替尼來(lái)延緩疾病進(jìn)展，也有報(bào)道[12,13]對(duì)服用吉非替尼后發(fā)生ILD的患者換用厄洛替尼延緩疾病進(jìn)展。

盡管TKI致ILD發(fā)病率不高，但大多患者既往曾接受化療、放療，且多為晚期非小細(xì)胞肺癌患者，機(jī)體免疫力低下，一旦發(fā)病則病情危重，死亡率極高，故臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)TKI致ILD提高警惕，做到早診斷、早停藥、早治療，從而提高患者的生存率，而該類(lèi)患者的后續(xù)治療有待于更多的觀察進(jìn)一步明確。