李改麗，呼永河，張 汝，王曉湘，王 建，王 煒，汪丙昂

隨著社會老齡化的發(fā)展，老年性骨質(zhì)疏松癥的防治愈來愈重要。目前，雙膦酸鹽類藥物已廣泛用于骨質(zhì)疏松癥的防治，其能夠有效抑制破骨細(xì)胞活性、增加骨密度、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)［1－2］。但是不同類型的雙膦酸鹽類藥物各有其優(yōu)缺點(diǎn)。為尋求老年性骨質(zhì)疏松癥的最佳治療方案，本研究探討了伊班膦酸鈉輸注液和阿倫膦酸納片治療老年性骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性，并進(jìn)行了成本－效益比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥75歲; (2)第2～4腰椎(L2～4)或總髖骨密度 (BMD)t值≤－2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差; (3)入組時(shí)可以適度自主行動;(4)自愿在知情同意書上簽字。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有其他代謝性骨病史;(2)正接受雌激素、糖皮質(zhì)激素或肝素治療者;(3)有嚴(yán)重心臟、肝腎疾病者;(4)有甲狀腺疾病、皮質(zhì)醇增多癥等影響骨代謝疾病者;(4)有自身免疫疾病者。

1.3 臨床資料 收集2009年3月—2011年3月在四川成都軍區(qū)總醫(yī)院和成都解放軍第452醫(yī)院兩所醫(yī)院骨科和老年病科門診就診或住院的老年性骨質(zhì)疏松癥且符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)的102例骨質(zhì)疏松癥患者，年齡75～90歲，平均78.3歲;男74例，女28例。

1.4 方法 為避免絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的因素影響，將所有患者先分為男性組和女性組，然后兩組患者分別采用隨機(jī)數(shù)字表法分到伊班膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉組，每組51例。

兩組患者均口服凱思立D 1片/晚 (每片含元素鈣500 mg，維生素D 200 U，上海安盛藥業(yè))。在此基礎(chǔ)上，伊班膦酸鈉組每3個(gè)月給予2 mg伊班膦酸鈉輸注液 (河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)中心研制)入250 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，滴注時(shí)間至少2 h;B組給予阿侖膦酸鈉片 (福善美，默沙東公司)70 mg，1次/周，清晨空腹溫開水送服，服藥后0.5 h內(nèi)不能平臥。兩組治療時(shí)間均為1年。療程結(jié)束后對臨床療效及成本進(jìn)行對比分析。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 骨密度的變化 于治療前及治療6個(gè)月、1年時(shí)測定腰椎和股骨頸部位骨密度變化。骨密度測量采用美國Lunar公司的雙能X線骨密度儀 (DXA)行后前位測量。

1.5.2 骨吸收指標(biāo)的變化 骨吸收的指標(biāo)為血清I型膠原交聯(lián)羧基末端肽 (CTX－Ⅰ，羅氏公司化學(xué)發(fā)光試劑盒)，批內(nèi)和批間變異系數(shù)為2.2%和4.5%。于治療前和治療6個(gè)月后、1年時(shí)分別采集血清測量CTX－Ⅰ。

1.5.3 疼痛療效的評定 根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)將患者腰背疼痛程度分為4級:0級為無痛;1級為輕度疼痛，即雖有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干擾;2級為中度疼痛，即疼痛明顯不能忍受，需要服用止痛藥物，睡眠受干擾;3級為重度疼痛，即疼痛劇烈不能忍受，需要服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠嚴(yán)重受到干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動體位。疼痛程度遞減2級或2級以上為顯效，疼痛遞減1級為有效，疼痛無改善為無效。

1.5.4 安全性測定 通過不良事件、血尿常規(guī)及肝腎功能檢查、心電圖檢查等來判斷藥物安全性。

1.6 簡單經(jīng)濟(jì)成本計(jì)算 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本不僅指藥品價(jià)格，還包括治療費(fèi)用、檢查費(fèi)用和人工等費(fèi)用。由于伊班膦酸鈉輸注液和阿侖膦酸鈉片給藥簡便，因此本研究中僅考慮藥品本身的成本。運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對成本－效益進(jìn)行比較，本研究中選用治療1年后腰椎骨密度增加的百分比作為成本－效益比較中的效益指標(biāo)。成本－效果比 (C/E)表示單位效果所花費(fèi)的成本或者每一個(gè)貨幣單位所產(chǎn)生的效果。對不同的治療方案進(jìn)行比較時(shí)，有的方案可能花費(fèi)的成本較高，治療效果也較好，而增加效果需要增加患者的支出，這就需要考慮每增加1個(gè)單位效果所花費(fèi)的成本，即增加成本－效果比 (△C/△E)，它代表了一個(gè)方案的成本－效果與另一個(gè)方案比較的結(jié)果［3］。

1.6.1 伊班膦酸鈉輸注液費(fèi)用 伊班膦酸鈉輸注液規(guī)格為1 mg/支，零售價(jià)為593.0元/支，1年療程的伊班膦酸鈉輸注液總費(fèi)用為593.0×2×4=4 744.0元。

1.6.2 阿侖膦酸鈉片費(fèi)用 阿侖膦酸鈉片規(guī)格為70 mg/片，零售價(jià)為76.1元/片，1年療程阿侖膦酸鈉片總費(fèi)用=76.1×52=3 957.2元。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，各組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組間治療前后患者腰背疼痛緩解情況比較采用單向有序列聯(lián)表秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本臨床資料及治療完成情況 兩組患者治療前年齡、體質(zhì)量、骨密度間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。研究過程中伊班膦酸鈉組有1例患者因發(fā)熱和明顯肌肉酸痛退出，阿侖膦酸鈉組有2例因嚴(yán)重胃腸道副反應(yīng)退出，剩余患者均完成為期1年的治療。

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (±s)Table 1 Comparison of basic clinical data between two groups

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (±s)Table 1 Comparison of basic clinical data between two groups

注:CTX－Ⅰ=Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽

組別 例數(shù)男/女 年齡(歲)體質(zhì)量(kg)腰椎骨密度(g/cm2)股骨頸骨密度(g/cm2)CTX－Ⅰ(μg/L)伊班膦酸鈉組 51 37/14 79.0±4.4 69.1±3.50.75±0.07 0.62±0.08 0.40±0.06阿侖膦酸鈉組 51 37/14 78.9±4.2 69.0±3.40.76±0.11 0.62±0.05 0.39±0.09 t 0.138 0.215 0.532 0.335 1.072 P值值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 治療前后骨密度的比較 治療6個(gè)月、1年后，兩組患者的腰椎、股骨頸骨密度間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。伊班膦酸鈉組組內(nèi)比較:治療6個(gè)月時(shí)，腰椎、股骨頸骨密度較治療前分別增加3.59%和2.36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為2.321和2.122，P＜0.05);治療1年后，腰椎、股骨頸骨密度分別較治療前增加7.57%和3.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為2.531和2.421，P＜0.01)。

阿侖膦酸鈉組組內(nèi)比較:治療6個(gè)月時(shí)，腰椎、股骨頸骨密度較治療前分別增加3.09%和2.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.235和2.113，P＜0.05);治療1年后，腰椎、股骨頸骨密度分別較治療前增加5.39%和2.52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為2.456和2.409，P＜0.01)。

2.3 治療前后CTX－Ⅰ的比較 治療6個(gè)月、1年后，兩組患者的CTX－Ⅰ間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為2.091和2.102，P ＜0.05，見表2)。

表2 兩組患者治療前后骨密度和骨吸收指標(biāo)值比較Table 2 Comparison of bone mineral density and bone resorption indexes before and after treatment between two groups

伊班膦酸鈉組組內(nèi)比較:治療6個(gè)月時(shí)，CTX－Ⅰ較治療前下降67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=2.131，P＜0.05);治療1年后，CTX－Ⅰ較治療前下降73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.155，P＜0.05)。

阿侖膦酸鈉組組內(nèi)比較:治療6個(gè)月時(shí)，CTX－Ⅰ較治療前下降56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=2.098，P＜0.05);治療1年后，CTX－Ⅰ較治療前下降52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.093，P＜0.05)。

2.4 治療前后患者腰背疼痛緩解情況 按照單向有序列聯(lián)表秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，治療6個(gè)月、1年后，腰背痛緩解情況在伊班膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (u=0.271和0.280，P＞0.05，見表3)。

表3 兩組患者治療前后疼痛改善情況比較 (例)Table 3 Comparison of pain improvement before and after treatment between two groups

2.5 不良反應(yīng) 伊班膦酸鈉組有7例 (14%)患者首次輸液后出現(xiàn)肌肉酸痛等類流感樣癥狀，其中1例 (2%)患者體溫最高為38.4℃，下肢肌肉酸痛明顯，持續(xù)3 d后仍未緩解而退出實(shí)驗(yàn)，其余6例經(jīng)對癥處理后在1～3 d內(nèi)類流感樣癥狀緩解。阿侖膦酸鈉組有，5例 (10.2%)覺胃部不適，2例(4.1%)返酸1例 (2%)明顯腹痛;經(jīng)對癥處理后有2例仍有明顯胃腸道副反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)，其余6例經(jīng)對癥處理后緩解。

兩組患者監(jiān)測肝腎功能均在參考范圍內(nèi)，心電圖檢查未見明顯異常變化。研究過程中未發(fā)現(xiàn)與雙膦酸鹽相關(guān)的下頜骨壞死的病例，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

2.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

2.6.1 兩種治療方案簡單成本－效果比較 本研究中阿侖膦酸鈉組成本最低，因此以阿侖膦酸鈉組為參考進(jìn)行比較。產(chǎn)生1個(gè)單位骨密度增高的效果伊班膦酸鈉注射液和阿侖膦酸鈉片需要花費(fèi)的成本分別為630.85和734.17元;但從ΔC/ΔE可以看出，在阿侖膦酸鈉治療組的基礎(chǔ)上要多獲得1個(gè)效果單位，伊班膦酸鈉治療組還需花費(fèi)369.39元 (見表4)。

2.6.2 兩種治療方案敏感度比較 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中所用的變量通常較難準(zhǔn)確測量，而且很多難以控制的因素對分析結(jié)果也有影響，所以需采用某些假設(shè)或估算數(shù)據(jù)。敏感度分析就是為了驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對分析結(jié)果的影響程度［4］。在本研究各項(xiàng)成本中，藥品成本的波動性比較大，假設(shè)藥品價(jià)格下調(diào)10%，其敏感度分析結(jié)果表明在阿侖膦酸鈉治療組的基礎(chǔ)上要多獲得1個(gè)效果單位，伊班膦酸鈉治療組還需花費(fèi)332.44元(見表5)。

表4 兩種治療方案成本－效果比較Table 4 Comparison of cost－effect between two therapeutic schemes

表5 兩種治療方案敏感度比較Table 5 Comparison of sensitivity between two therapeutic schemes

3 討論

阿侖膦酸鈉是近年來臨床上防治老年性骨質(zhì)疏松癥用得最多的雙膦酸鹽類藥物之一［5］。但是由于其分子極性大、脂溶性差、口服吸收率低，而且有較強(qiáng)的食管黏膜刺激反應(yīng)，因此限制了口服雙膦酸鹽類藥物的適用人群［6］。對于長期臥床或行動不便的超高齡老年骨質(zhì)疏松癥患者，因站立困難無法使用口服雙膦酸鹽類藥物治療，制約了該類藥物在超高齡老年性骨質(zhì)疏松癥患者中的使用。伊班膦酸鈉為含氮的第三代雙膦酸鹽類藥物，其抑制骨吸收的生物活性可達(dá)到阿侖膦酸鈉的10倍［7］。許多研究表明，靜脈輸注伊班膦酸鈉可以明顯增加骨質(zhì)疏松癥患者腰椎和股骨頸的骨密度［8］;而且伊班膦酸鈉通過靜脈給藥、避免了口服用藥的上消化道作用，每3個(gè)月使用1次，延長了用藥間隔時(shí)間，明顯改善了患者的依從性;伊班膦酸鈉腎毒性小，急性副反應(yīng)少，是一種比較理想和極具前途的治療藥物［9］。因而伊班膦酸鈉對于長期臥床的、腎功能欠佳的高齡老年性骨質(zhì)疏松癥患者也可以使用。

本研究觀察了伊班膦酸鈉輸注液和阿倫膦酸納片對老年性骨質(zhì)疏松癥的療效和安全性，并進(jìn)行了成本－效益比較。研究結(jié)果表明伊班膦酸鈉輸注液和阿倫膦酸納片在正規(guī)治療骨質(zhì)疏松癥患者6個(gè)月和1年后，均明顯提高了腰椎、股骨頸的骨密度，伊班膦酸鈉組骨密度值稍高，但兩組間無明顯差異。治療6個(gè)月和1年后兩組患者血清骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)CTX－Ⅰ均明顯下降，且伊班膦酸鈉輸注液治療后CTX－Ⅰ的水平明顯低于阿倫膦酸納片治療后。治療6個(gè)月、1年后，腰背痛緩解情況在伊班膦酸鈉組和阿侖膦酸鈉組之間均無明顯差異，且兩組臨床副作用均比較輕微，經(jīng)對癥處理后絕大多數(shù)能夠緩解。

本研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生1個(gè)單位骨密度增高的效果伊班膦酸鈉注射液和阿侖膦酸鈉片需要花費(fèi)的成本分別為630.85和734.17元;但從ΔC/ΔE可以看出，在阿侖膦酸鈉治療組的基礎(chǔ)上要多獲得1個(gè)效果單位，伊班膦酸鈉治療組還需花費(fèi)369.39元，敏感度分析也驗(yàn)證了這一結(jié)果的可靠性。將以上這些數(shù)據(jù)比較后可以看出，伊班膦酸鈉和阿倫膦酸鈉二者臨床總體療效相當(dāng)。但從ΔC/ΔE值可以看出，成本－效益分析顯示阿倫膦酸納片優(yōu)于伊班膦酸鈉。

因此臨床上防治骨質(zhì)疏松癥時(shí)應(yīng)該綜合分析患者的具體情況，胃腸道情況好、能夠比較自如活動或站立的患者優(yōu)先選擇阿倫膦酸鈉;而對于不能站立、行動不便的、胃腸道功能稍差或因其他各種原因不能服用阿倫膦酸鈉的患者，可選用伊班膦酸鈉靜脈滴注防治骨質(zhì)疏松癥。當(dāng)然，藥品的產(chǎn)地、療效判定標(biāo)準(zhǔn)以及研究范圍的區(qū)域性等因素都可能給統(tǒng)計(jì)結(jié)果帶來偏差，從而對成本－效果分析結(jié)果造成影響，因而本文的分析結(jié)果還有待更多的臨床資料證實(shí)。另外，本組資料主要來源于軍隊(duì)老年科病房，老年男性占73%(74/102)，仍需大樣本的進(jìn)一步研究。

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