孟德寶 黎朝暉 薛學(xué)溫 宋金明 隋忠國

（1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 266003；2青島大學(xué)職工醫(yī)院，266000）

抗菌藥物是臨床上應(yīng)用最廣泛和最重要的一類藥物，它的使用大大減少了院外感染的病死率和并發(fā)癥。隨著抗菌藥的廣泛使用甚至是濫用，以及抗菌藥物的不斷更新和增多，院內(nèi)感染病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性明顯增加，同時(shí)細(xì)菌也在發(fā)生相應(yīng)的耐藥變遷，呈多重耐藥性，并逐年增高。頭孢吡肟為第四代半合成頭孢菌素，抗菌譜及抗菌活性與第三代頭孢菌素相似，但抗菌譜有了進(jìn)一步擴(kuò)大。對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌，包括腸桿菌屬、綠膿桿菌、嗜血桿菌屬、奈瑟淋球菌屬、葡萄球菌及鏈球菌都有較強(qiáng)抗菌活性，臨床用于敏感菌所致的下呼吸道、皮膚和骨組織、泌尿系、婦科和腹腔感染以及菌血癥等[1]。本文通過研究頭孢吡肟使用強(qiáng)度與醫(yī)院內(nèi)病原菌耐藥率的相關(guān)性，為臨床合理使用抗菌藥物、降低病原菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源本院檢驗(yàn)科細(xì)菌室收集2006-2010年各科室的臨床送檢標(biāo)本，包括痰、分泌物、咽拭子、血、尿液等。

1.2 細(xì)菌分離鑒定及藥敏試驗(yàn)法國生物梅里埃公司ATP expression系統(tǒng)及配套試劑，全自動(dòng)微生物鑒定，進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)。

1.3 細(xì)菌耐藥率

本院2006-2010年檢驗(yàn)科公布的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

1.4 頭孢吡肟使用強(qiáng)度

利用藥庫計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，統(tǒng)計(jì)我院2006-2010年的頭孢吡肟年度使用量，以“g”為單位。限定日劑量（DDD）依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的劑量和《新編藥物學(xué)》（第16版）推薦的常用劑量確定。用藥頻度（DDDs）＝藥物消耗總量/相應(yīng)的DDD值，DDDs越大，說明此藥物使用頻率越高?？咕幬锸褂脧?qiáng)度（Antibiotics use density，AUD）以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD數(shù)（即DDD/100人天）表示，其值＝（DDDs/用藥總?cè)颂鞌?shù)）×100，可以測算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度、強(qiáng)度。

1.5 利用SPSS 16軟件將頭孢吡肟的年度AUD與常見病原菌的耐藥率進(jìn)行相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)用r表示。常見病原菌選取鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）、大腸埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia）、嗜麥芽寡養(yǎng)食單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）和陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）。

2 結(jié)果與分析

2.1 頭孢吡肟在2006-2010年的AUD逐年增加，見表1。

2.2 同期6種病原菌的耐藥菌株數(shù)及耐藥率見表2、圖1。

2.3 頭孢吡肟的AUD與致病菌耐藥率的相關(guān)性分析結(jié)果見表3，在過去的5年里隨著頭孢吡肟的AUD不斷增大，鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌的耐藥率也逐漸增加，兩者有相關(guān)性（P＜0.05），與肺炎克雷伯菌、嗜麥芽寡養(yǎng)食單胞菌、陰溝腸桿菌耐藥率的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，頭孢吡肟的AUD與銅綠假單胞菌的耐藥率顯著相關(guān)，但趨勢剛好相反（P＜0.01）。

表12006-2010 年頭孢吡肟的AUD

表2 2006-2010年6種病原菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥菌株及耐藥率（%）

圖1 2006-2010年6種病原菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率（%）

表3 頭孢吡肟的AUD與致病菌耐藥率的相關(guān)性

3 討論

掌握醫(yī)院抗菌藥物的使用情況，對(duì)于促進(jìn)合理用藥具有十分重要的意義。AUD是目前監(jiān)測抗菌藥物使用情況的最重要指標(biāo)，可實(shí)現(xiàn)各種水平的比較，如不同病區(qū)、醫(yī)院、地區(qū)，甚至不同國家，能更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的消耗情況[2-3]。通過對(duì)醫(yī)院抗菌藥物AUD與病原菌耐藥性的相關(guān)性分析，可以更好地分析藥物使用與耐藥率變化的規(guī)律。

3.1 《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（征求意見稿）規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)開展細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作，定期發(fā)布細(xì)菌耐藥信息，建立細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，采取相應(yīng)措施：對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)當(dāng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用；對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)當(dāng)暫停臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再?zèng)Q定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用。通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)頭孢吡肟在我院的AUD逐年增大，鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌兩種病原菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率逐年增加，在2010年耐藥率分別達(dá)到59.40%和69.16%，臨床上已不能用于經(jīng)驗(yàn)治療，這與頭孢吡肟的使用甚至濫用密不可分。頭孢吡肟的AUD與肺炎克雷伯菌的耐藥率無相關(guān)性，主要原因是4年以來肺炎克雷伯菌的耐藥率一直保持在50%左右，達(dá)到了一個(gè)高耐藥的平臺(tái)期。

嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌臨床科室的分布以呼吸內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)病房、神經(jīng)外科和血液內(nèi)科為主，主要標(biāo)本來源是痰液，呼吸道是嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌常見的定植部位，重癥患者因長期使用第三、四代頭孢類抗菌藥物和碳青酶烯類廣譜抗菌藥物等藥物控制其他革蘭陰性桿菌，正常菌群遭破壞而有利于嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的優(yōu)勢生長，而這也正是造成患者多重感染的原因[4-5]。嗜麥芽寡養(yǎng)食單胞菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率每年都超過75%，臨床已經(jīng)不能針對(duì)該病原菌使用該藥。

自第三代頭孢菌素廣泛應(yīng)用于臨床以來，細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶已發(fā)生了變異。超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）既可水解青霉素類藥物，也能破壞頭孢菌素類藥物，特別是第三代頭孢菌素，革蘭陰性桿菌中的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是主要的產(chǎn)ESBL菌，抗菌藥在醫(yī)院內(nèi)的大量應(yīng)用或?yàn)E用是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥株上升的主要誘因。

3.2 本次對(duì)我院5年來回顧性分析顯示，隨著AUD的增大，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率逐年降低，且二者顯著相關(guān)，這個(gè)問題值得探討。銅綠假單胞菌為條件致病菌，是醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌之一。隨著介入治療的開展和廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，PA感染的發(fā)生率和耐藥率都有增長趨勢，且普遍存在多藥耐藥、交叉耐藥等現(xiàn)象，耐藥機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，給臨床治療帶來困難[6]?；即x性疾病、血液病和惡性腫瘤的患者，以及術(shù)后或某些治療后的患者易感染本菌，具有天然耐藥與獲得性耐藥的特點(diǎn)，對(duì)抗菌藥物存在多藥耐藥機(jī)制，主要包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶、藥物作用靶位的改變、酶的修飾鈍化作用、外膜通透性降低、主動(dòng)泵出作用等，對(duì)不同抗菌藥物有著不同的耐藥機(jī)制[7]，這就加大了臨床合理用藥的難度。兩者負(fù)相關(guān)的根本原因在于在我院銅綠假單胞菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率一直低于30%，頭孢吡肟對(duì)于相應(yīng)感染性疾病有效，可根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)體化給藥方案。同理，陰溝腸桿菌對(duì)頭孢吡肟也有較低的耐藥率，2010年的耐藥率為22.26%，可以用于該病原菌感染疾病的治療。

3.3 頭孢吡肟的高AUD和病原菌的高耐藥率，反映出目前抗菌藥物濫用現(xiàn)狀和造成后果的嚴(yán)重性。應(yīng)加強(qiáng)抗菌藥的管理，嚴(yán)格遵守抗菌藥物分級(jí)使用制度。抗菌藥物的選擇及其合理使用是控制和治療院內(nèi)感染的關(guān)鍵和重要措施。根據(jù)不同的感染部位推測可能的致病菌，結(jié)合病情嚴(yán)重程度，選擇不同的抗菌藥物和給藥途徑進(jìn)行初始治療，再根據(jù)藥敏結(jié)果來調(diào)整治療方案?！疤厥馐褂谩笨咕幬飶膰?yán)使用?？刂漆t(yī)院感染已成為現(xiàn)代醫(yī)院管理中的一個(gè)重要課題，抗菌藥物的合理使用意義重大，應(yīng)引起全社會(huì)的廣泛關(guān)注。醫(yī)務(wù)人員更應(yīng)強(qiáng)化責(zé)任意識(shí)，加強(qiáng)抗菌藥物合理使用，減少院內(nèi)感染發(fā)生。

[1]陳新謙金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：64-65.

[2]于勇.病原菌耐藥與抗菌藥物使用的宏觀量化關(guān)系[J].微生物學(xué)通報(bào)，2006，33（4）：186-189.

[3]任南，吳安華，馮麗，等.住院患者抗菌藥物臨床應(yīng)用橫斷面調(diào)查[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16（9）：1048-1050.

[4]余素飛，楊雪飛，李婷婷.嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌感染分布及耐藥性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16（5）：587-588.

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[7]張微，劉麗娟.168株銅綠假單胞菌對(duì)12種藥物的耐藥率分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2009，24（1）：43-47.