趙燕華 王玉周 鐘水生 馬朝暉

1）廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣州 510510 2）廣東省中醫(yī)院神經(jīng)三科 廣州 519015

對急性腦梗死的溶栓治療可以迅速疏通閉塞血管，恢復(fù)梗死區(qū)血供。但是溶栓會對血漿凝血與纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生直接影響，如果溶栓后凝血活性超過抗凝和纖溶能力，就會造成新的血栓形成和血管再閉。本研究采用尿激酶溶栓聯(lián)合亞低溫治療的干預(yù)方式來探討急性腦梗死患者血漿凝血酶原片斷1＋2（F1＋2）及D－二聚體（D－D）變化與患者臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，以期為減少溶栓后并發(fā)癥的發(fā)生以及擴(kuò)大溶栓治療的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究對象為我科于2009－01—2011－12收治的29例急性腦梗死住院患者，發(fā)病時(shí)間均在溶栓4.5 h的時(shí)間窗之內(nèi)［1］，男18例，女11例；年齡48～72歲，平均61歲。所有患者腦CT已排除顱內(nèi)出血，且均符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第4次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)［3］：（1）既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動脈穿刺；（2）近3個(gè)月有腦梗死或心肌梗死史，但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外；（3）嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病者；（4）體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)；（5）已口服抗凝藥，且INR＞1.5，48 h內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）；（6）血小板計(jì)數(shù)＜1.0×105／mm3，血糖＜2.7 mmol／L（50 mg）；（7）血壓：收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞100 mm－Hg；（8）妊娠；（9）不合作。受試患者隨機(jī)分為溶栓組（14例）和低溫組（15例）。另外納入我院體檢健康者29例組成對照組，男18例，女11例，平均年齡60歲。

1.2 治療方法 溶栓組用尿激酶（麗珠集團(tuán)生產(chǎn)）100萬IU溶于生理鹽水100 mL中，持續(xù)靜滴30 min（治療前需患者家屬簽署知情同意書）。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血后給予阿司匹林300 mg／d，共10 d，以后改為維持量75～100 mg／d，同時(shí)給予降壓、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。低溫組在上述尿激酶溶栓及常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合人工冬眠療法（異丙嗪50 mg＋氯丙嗪50 mg肌內(nèi)注射，每8 h 1次），輔以亞低溫治療儀（HGT－200型，珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司生產(chǎn)）對腦部有效降溫，維持口腔溫度33～35℃，持續(xù)48 h，而后根據(jù)亞低溫復(fù)溫方式緩慢復(fù)溫。

1.3 F1＋2及D－D檢測 治療組患者于尿激酶應(yīng)用前和應(yīng)用后不同時(shí)間點(diǎn)（2、24、48 h）經(jīng)肘正中靜脈采集靜脈血各3.6 mL，與0.109 mmol／L枸櫞酸鈉0.2 mL混合，3000 r／min離心10 min，將獲得的血漿在－80℃凍存?zhèn)溆?。對照組用同樣方法于清晨空腹采集血標(biāo)本。F1＋2水平檢測用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自德國Behring公司，MR－7000型酶標(biāo)儀為美國Dy ETACH公司產(chǎn)品。D－D測定采用底物標(biāo)記熒光免疫測定法，結(jié)果分析使用ACL－Futura－Plus型全自動血凝分析儀及配套原裝試劑（美國Couher公司產(chǎn)品）。

2 結(jié)果

2.1 治療組患者溶栓前與低溫組患者的F1＋2及D－D水平比較 見表1。

表1 治療組溶栓前與低溫組的F1＋2及D－D水平 （±s）

表1 治療組溶栓前與低溫組的F1＋2及D－D水平 （±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05

組別 n F1＋2水平（μg／L） D－D（mg／L）治療組 29 3.55±0.48＊ 0.23±0.05＊對照組29 0.61±0.22 0.15±0.06

2.2 2組的F1＋2及D－D動態(tài)水平比較 見表2～3。

表2 溶栓組與低溫組的F1＋2動態(tài)水平 （±s）

表2 溶栓組與低溫組的F1＋2動態(tài)水平 （±s）

注：與溶栓前比較，＊P＜0.05；相同時(shí)間點(diǎn)組間比較，△P＜0.05

組別 n 溶栓前 溶栓后2 h 溶栓后24 h 溶栓后48 h溶栓組 14 3.52±0.28 5.64±0.48＊ 4.21±0.17＊ 3.42±0.36＊低溫組 15 3.61±0.33 4.59±0.34＊△ 3.36±0.45△ 2.29±0.52＊△

表3 2組的D－D動態(tài)水平 （±s）

表3 2組的D－D動態(tài)水平 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；相同時(shí)間點(diǎn)組間比較，△P＜0.05

組別 n 溶栓前 溶栓后2 h 溶栓后24 h 溶栓后48 h溶栓組 14 0.21±0.04 5.24±0.66＊ 3.08±0.53＊ 1.49±0.35＊低溫組 15 0.24±0.03 4.29±0.51＊△ 1.70±0.29＊△ 0.65±0.07＊△

3 討論

在正常情況下，人體內(nèi)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)保持著動態(tài)的平衡。凝血過程包括了一系列凝血因子的活化，最后導(dǎo)致纖維蛋白的形成。與之相對立的是纖溶系統(tǒng)，纖溶酶原被纖溶酶原激活物激活并導(dǎo)致纖維蛋白的降解。這兩種作用之間的精細(xì)平衡和調(diào)節(jié)維持了機(jī)體的正常止血功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

Fl＋2是凝血酶原活化為凝血酶時(shí)水解下來的小片段，是凝血酶原活化的特異性分子標(biāo)記物，標(biāo)志著凝血過程的啟動［4］。D－D是血漿交聯(lián)纖維蛋白原被纖維蛋白溶酶降解的特異性標(biāo)記物，是反映纖維蛋白溶解程度最重要的指標(biāo)［5］。急性腦梗死患者體內(nèi)血液呈高凝狀態(tài)，凝血酶原活性增強(qiáng)，凝血酶增多，F(xiàn)l＋2水平上升。同時(shí)，內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)也被激活，D－D水平也相應(yīng)升高。從二者水平同時(shí)增高可以看出，血栓的溶解和形成處于一種動態(tài)的平衡當(dāng)中。其機(jī)制可能是：（1）血栓的溶解使創(chuàng)面膠原暴露，激活凝血因子生成凝血酶；（2）殘留血栓具有高度致栓性，促使血栓的再生，因此凝血系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，不斷生成凝血酶。此兩項(xiàng)指標(biāo)有助于預(yù)測血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，所以可以看到本研究中的腦梗死患者的Fl＋2、D－D水平均顯著高于對照組。

經(jīng)國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫（33～35℃）有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，而且無嚴(yán)重的并發(fā)癥［6－7］。2007年，美國卒中聯(lián)合會在急性卒中治療指南中對亞低溫治療的研究寄予了很大希望，認(rèn)為亞低溫神經(jīng)保護(hù)作用可能涉及的機(jī)制包括：亞低溫可能通過降低興奮性神經(jīng)毒性、炎性反應(yīng)、自由基產(chǎn)生、鈣離子超載以及細(xì)胞的壞死，使神經(jīng)元存活時(shí)間延長，從而改善預(yù)后［8－9］。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，溶栓組與低溫組的Fl＋2和D－D水平在應(yīng)用尿激酶后顯著上升，而后隨著時(shí)間的推移逐漸回落。同時(shí)看到，低溫組的Fl＋2和D－D水平在同時(shí)間點(diǎn)均較溶栓組有明顯下降，說明溶栓聯(lián)合亞低溫治療可以顯著降低患者血栓再形成的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

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