黃秀

（上海市閘北區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 200435）

特發(fā)性血小板減少性紫癜（idopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是兒童期最常見(jiàn)的出血性疾病。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)ITP占兒童出血性疾病的25.1%。急性ITP常見(jiàn)于2～6歲兒童，血小板減少通常是嚴(yán)重的，但出血征象卻是輕微的。病程可持續(xù)幾天到幾個(gè)月，平均4～6周[1]。約有10.0%～30.0%發(fā)展成慢性ITP（CITP），其病程>6個(gè)月，以皮膚黏膜自發(fā)性出血、血小板減少、出血時(shí)間延長(zhǎng)和血塊收縮不良為主要臨床特點(diǎn)[2]，現(xiàn)將其病因和治療進(jìn)展分述如下。

1 病因

1.1 病毒感染

目前ITP的病因尚未完全闡明，可能與機(jī)體免疫紊亂有關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種病毒與ITP的發(fā)病有關(guān)，其中有風(fēng)疹、麻疹、水痘病毒或上呼吸道感染，另外有報(bào)道由HIV、CMB、EB病毒、流行性腮腺炎病毒、parovirus、B19等病毒感染引起[3]。病毒導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制為：①病毒改變血小板膜糖蛋白的結(jié)構(gòu)，使其抗原性發(fā)生改變，形成自身抗體破壞血小板；②病毒抗體通過(guò)分子擬態(tài)（Molecular mimcry）機(jī)制與血小板表面糖蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)或激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起血小板破壞；③病毒抗原與特異性抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉淀到血小板巨核細(xì)胞上使其破壞增多；④病毒可直接作用于巨核細(xì)胞形成核內(nèi)包涵體，使血小板生成減少[4]。另外據(jù)壽黎紅等報(bào)道，活動(dòng)性ITP患者外周血T細(xì)胞CD8+亞群明顯增高，CD4+/CD8+比值降低，提示T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫參與了ITP的發(fā)病病程[5]。

1.2 疫苗接種

部分兒童免疫性血小板減少發(fā)生于疫苗接種后，多見(jiàn)于麻疹、水痘、流行性腮腺炎、天花病毒的減毒活疫苗接種后，一般認(rèn)為疫苗的接種是免疫性血小板減少的促發(fā)因素。Neaw等報(bào)道7例接種了乙型肝炎病毒疫苗后發(fā)生血小板減少的兒童，經(jīng)靜注免疫球蛋白（IVIG）及激素治療后緩解。Black等回顧性分析了麻疹—風(fēng)疹—流行性腮腺炎三聯(lián)減毒活疫苗（MMR）的接種與兒童ITP的關(guān)系，他們將接種疫苗6周內(nèi)的兒童作為研究組，未接種疫苗及接種疫苗后超過(guò)26周的兒童作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)接種MMR疫苗6周內(nèi)的兒童發(fā)生ITP的危險(xiǎn)性高于對(duì)照組，但MMR的接種導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率很低，僅有1/25 000[3]。

1.3 藥物相關(guān)

對(duì)于發(fā)病前有服藥史的血小板減少患兒，應(yīng)考慮到藥物性血小板減少的可能性。常見(jiàn)的可引起免疫性血小板減少的藥物，如解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林、水楊酸鈉等）、奎寧、苯巴比妥、苯妥英鈉以及抗生素（頭孢菌素、青霉素、鏈霉素、磺胺、紅霉素）等。藥物誘發(fā)的血小板減少不論病因是否確定，均應(yīng)立即停用一切藥物，即使有些藥物引起血小板減少的可能性很小[3]。

1.4 幽門(mén)螺桿菌感染

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori, 簡(jiǎn)稱(chēng)Hp）是寄生于人類(lèi)胃內(nèi)的革蘭氏陰性桿菌。Hp感染不能直接導(dǎo)致ITP發(fā)病，其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能是ITP發(fā)病的真正原因。某些Hp細(xì)菌株表達(dá)Lews（Le）抗原，而Le抗原則結(jié)合在血小板表面誘導(dǎo)抗Le抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板破壞，特定基因型Hp，尤其是表達(dá)細(xì)胞毒素的相關(guān)蛋白（CagA）的Hp菌株感染，能夠形成長(zhǎng)期的免疫刺激。通過(guò)CagA與血小板表面抗原的相似性誘發(fā)免疫交叉反應(yīng)的途徑誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫紊亂，產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體（PAIg），從而導(dǎo)致血小板生存期縮短。另外糖皮質(zhì)激素治療及Hp根除治療有助于血小板的恢復(fù)，這些對(duì)ITP有肯定的療效，提示本病的發(fā)病與免疫因素密切相關(guān)[6]。Estrada—Gomez等的[7]研究表明，Hp在慢性ITP（CITP）患者與正常人群之間的感染率沒(méi)有顯著性差異，指出ITP與Hp的感染沒(méi)有明顯相關(guān)性。Michel等[8]也認(rèn)為Hp在ITP的作用不肯定。因此，Hp與ITP發(fā)病的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)論。

1.5 脾在發(fā)病中的作用

血小板相關(guān)抗體主要產(chǎn)生于脾臟，其他淋巴組織和骨髓也可能是產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體的重要場(chǎng)所。目前認(rèn)為ITP血小板破壞的主要器官是脾臟、肝臟和骨髓，其中脾臟最為重要。正常脾臟含有大量的巨噬細(xì)胞，阻留了人體1/3以上的血小板。ITP患者脾臟中IgG的含量是正常對(duì)照組的5～35倍，抗血小板抗體與相關(guān)抗原結(jié)合后被脾臟巨噬細(xì)胞吞噬和破壞增加。大多數(shù)ITP患者進(jìn)行脾切除后，血小板計(jì)數(shù)立即升高也說(shuō)明了脾臟在ITP的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。而有些患者脾切除后仍復(fù)發(fā)，血小板相關(guān)抗體明顯增高，此可能與淋巴組織和骨髓仍能產(chǎn)生抗血小板抗體，并成為血小板的主要破壞場(chǎng)所有關(guān)[9-11]。

2 治療

2.1 急性期

2.1.1 治療方法

①急性期出血較重或血小板過(guò)低時(shí)應(yīng)臥床休息、減少活動(dòng)、避免外傷、注意控制感染、局部止血等處理。②避免應(yīng)用阿司匹林、潘生丁等具有抑制血小板功能的藥物[3]。

2.1.2 腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用

腎上腺皮質(zhì)激素可以減少血小板的破壞和降低毛細(xì)血管通透性。主要應(yīng)用于兩方面：①對(duì)于皮膚出血點(diǎn)不多，出血不是很明顯，血小板<3.0×109/L的患者，一般采用潑尼松1.5~2 mg/（Kg·d），分次服用，視病情逐漸減量，療程一般不超過(guò)4周。另一方案是潑尼松4~8 mg/（Kg·d），分次服，連續(xù)7天后停藥。②嚴(yán)重出血（如消化道出血、鼻出血）或皮膚散在出血點(diǎn)，但血小板<（10~15）×109/ L的初始治療患者，采用地塞米松1~2 mg（Kg·d），加入葡萄糖液靜脈滴注，連續(xù)3~7天或甲基潑尼龍15~30 mg/（Kg·d）連續(xù)靜脈滴注3 d后改潑尼松口服，待出血減輕、血小板上升后減量逐漸停藥，療程一般不超過(guò)6周[10]。有研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療6周以上，對(duì)小兒骨代謝可產(chǎn)生十分明顯的影響，建議在激素治療同時(shí)應(yīng)用維生素D和鈣制劑，預(yù)防骨病的發(fā)生[3]。

2.1.3 丙種球蛋白的注射

大劑量靜注丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin IVIG）可以通過(guò)封閉受體避免血小板被吞噬細(xì)胞破壞，并可抑制免疫反應(yīng)，使血小板抗體減少，劑量為每次1 gm/kg，每天1次，用1~2天，95.0%的患者注射后有效，1天內(nèi)血小板數(shù)可回升，維持?jǐn)?shù)天至數(shù)周，副作用少見(jiàn)，偶有頭痛、嘔吐等無(wú)菌性腦膜炎[11]。

2.1.4 血小板輸注

血小板輸注并不能提高血小板的計(jì)數(shù)，因輸注的血小板同自身血小板一樣被迅速破壞，應(yīng)盡量避免。然而，如患者有嚴(yán)重出血，輸注血小板即使不能提高血小板計(jì)數(shù)，對(duì)患者也是有利的。在應(yīng)用IVIG和靜注糖皮質(zhì)激素后輸注血小板是有裨益的[1]。

2.2 慢性期

2.2.1 IVIG

IVIG減少單核—巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的吞噬，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞通過(guò)Fcr受體（FcrR）吞噬致敏血小板。阻斷活化型FcrR或上調(diào)抑制型FcrR均可有效減少血小板的破壞，用量同急性期[12]。

2.2.2 抗Rh-D抗體

抗Rh—D免疫球蛋白可封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的Fc受體，從而干擾血小板的破壞，起效較IVIG治療稍慢，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，適用于Rh-D（+）的難治病例，對(duì)多數(shù)患者有效。因CITP患兒有部分可自行緩解，在起病1年內(nèi)使用Rh-D免疫球蛋白有可能避免脾切除。副反應(yīng)包括一過(guò)性的發(fā)熱、頭疼以及輕度溶血和combs反應(yīng)陽(yáng)性[11]。

2.2.3 免疫抑制劑的應(yīng)用

激素治療無(wú)效者或脾切除后又復(fù)發(fā)者可使用：①長(zhǎng)春新堿1.5~2 mg/m2（最大劑量不超過(guò)2 mg/次）進(jìn)行靜脈注射，每周1次，連用4~6周為1個(gè)療程。②環(huán)磷酰胺2 mg/(kg·d)口服或300~600 mg/m2靜脈注射，每周1次，多在2~6周即有效，如8周無(wú)效可停藥，有效者可繼用4~6周。③硫唑嘌呤2~2.5 mg/(kg·d)，一般1個(gè)月后方可顯效[1]。我國(guó)學(xué)者觀察30例難治性ITP后認(rèn)為，硫唑嘌呤有效率為80.0%[14]。

2.2.4 D20單克隆抗體（Yituximab，美羅華）

本品可清除B淋巴細(xì)胞以減少血小板抗體產(chǎn)生，可用于難治性ITP，約一半人有效，用量為375 mg/m2。每周1次共使用4次[11]。近年來(lái)不斷有研究者嘗試使用小劑量美羅華治療CITP，并取得成功。意大利Zaja等的研究具有代表性，以小劑量（100 mg，每周1次，連續(xù)4周）治療28例成人ITP，總有效率（血小板>50×109/L）和臨床緩解率（血小板>100×109/L）分別為75.0%和43.0%，中位起效時(shí)間和中位臨床緩解的時(shí)間分別為31 d和44 d，提示小劑量美羅華治療CITP具有與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療相似的療效[15]。

2.2.5 環(huán)孢素

一種選擇性作用于T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)效免疫抑制劑，通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素親環(huán)蛋白結(jié)合，抑制輔助性T細(xì)胞活化及對(duì)白細(xì)胞介素的反應(yīng)性，主要用于預(yù)防移植術(shù)后的移植物抗宿主反應(yīng)或治療多種自身免疫病。用法為5~6 mg/（kg·d），一般與糖皮質(zhì)激素合用，如用2周無(wú)效可增加劑量至10 mg/（kg·d），如使用4周仍無(wú)效，則停藥，如治療有效時(shí)，環(huán)孢素也逐漸減量，全療程要3~6個(gè)月[16]。

2.2.6 促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖及發(fā)育成熟

血小板生成刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細(xì)胞的增殖和多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，劑量300 u/（kg·d），連用14 d。此藥對(duì)白細(xì)胞和紅細(xì)胞無(wú)明顯作用，對(duì)難治性ITP的療效尚有待研究[17]。

2.2.7 細(xì)胞保護(hù)劑

氨磷汀為正常細(xì)胞保護(hù)劑，主要用于各種癌癥的輔助治療。目前用于治療難治性ITP，用量為200~300 mg/ m2，連續(xù)5 d為1個(gè)周期，每2個(gè)周期之間停藥2 d，連續(xù)4周期為1個(gè)療程。范輝等對(duì)17例ITP患者進(jìn)行治療，有效率為100.0%，有關(guān)不良反應(yīng)為低血壓、惡心、嘔吐、嗜睡和打噴嚏[18]。

2.2.8 聯(lián)合免疫抑制劑

聯(lián)合免疫抑制劑治療見(jiàn)效快，可克服單一用藥劑量過(guò)大易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的問(wèn)題。有學(xué)者用硫唑嘌呤+潑尼松+左旋咪唑（IPL方案）聯(lián)合治療16例難治性ITP患兒，結(jié)果顯示IPL方案治療總有效率為100.0%，其中顯效率為68.7%，僅3例復(fù)發(fā)。因此IPL方案是治療小兒難治性ITP的有效方法之一[19]。

2.2.9 抗幽門(mén)螺桿菌治療

Neefjes等[20]前瞻性觀察了47例兒童CITP患者，其中3例確診為幽門(mén)螺桿菌感染，經(jīng)抗幽門(mén)螺桿菌治療3個(gè)月后，2例部分緩解，1例完全緩解。李慧等[21]報(bào)道對(duì)HP-cagA蛋白抗體陽(yáng)性的CITP，采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合根除HP治療，其有效率為76.9%；而對(duì)照組單用糖皮質(zhì)激素治療，有效率為30.8%。Ferrara等[22]報(bào)道了31例兒童CITP，其中4例幽門(mén)螺桿菌感染，抗幽門(mén)螺桿菌治療對(duì)CITP均無(wú)幫助，提示治療無(wú)效。因此對(duì)CITP患兒是否進(jìn)行抗幽門(mén)螺桿菌治療，尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。

2.2.10 脾切除

脾切除指征 ①經(jīng)以上正規(guī)治療，仍有危及生命的嚴(yán)重出血或急需外科手術(shù)者。②病程>1年，年齡>5歲，且有反復(fù)嚴(yán)重出血，藥物治療無(wú)效或依賴(lài)大劑量皮質(zhì)激素維持，骨髓巨核細(xì)胞增多者。③病程>8年，血小板持續(xù)<30×109/L,有活動(dòng)出血，年齡>10歲，藥物治療無(wú)效。國(guó)外有學(xué)者對(duì)33例脾切除的難治性ITP患兒分析結(jié)果顯示85.0%的患兒血小板完全或部分有效，而15.0%的患兒無(wú)效。另外有3.0%的患兒得了嚴(yán)重?cái)⊙Y，雖然如此，脾切除術(shù)仍可作為CITP患者的最后治療方案[23]。

3 預(yù)后

急性ITP患者大都預(yù)后良好，尤其是兒童ITP，而CITP治療較為困難。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為骨髓巨核細(xì)胞數(shù)與ITP預(yù)后密切相關(guān)，其可以作為早期判斷小兒ITP預(yù)后的有效指標(biāo)。喬麗泮等的[24]研究表明，治療前骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增高者，提示急性ITP患兒發(fā)生CITP的危險(xiǎn)性高，預(yù)后不良。任殿欽等的[9]研究結(jié)果顯示初診時(shí)巨核細(xì)胞數(shù)越多，急性ITP患兒預(yù)后越好。黃曉紅[23]的研究表明ITP患兒對(duì)IVIA治療反應(yīng)差是預(yù)后不良的主要指標(biāo)。與預(yù)后有關(guān)的因素可能包括年齡、性別、發(fā)病年齡、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)、治療方案、病程、治療血小板止升或恢復(fù)時(shí)間。

4 結(jié)語(yǔ)

ITP的病因和發(fā)病機(jī)制仍不是很明確。對(duì)于急性ITP患兒，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早治療，防止其轉(zhuǎn)化為難治性ITP。而對(duì)難治性ITP，目前雖可采用抗Rh-D抗體、免疫抑制劑（硫唑嘌呤）、D20單克隆抗體以及氨磷?。?xì)胞保護(hù)劑）等治療方案，但仍無(wú)特效的治療方法?？傮w治療應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)根據(jù)血小板計(jì)數(shù)和出血情況選擇而定。

[1] 沈志堅(jiān)主譯. 血液病學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2009: 224-225.

[2] 沈曉明, 王衛(wèi)平. 兒科學(xué)[M]. 7版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008: 364-366.

[3] 李家增主編. 血小板疾病[M]. 上海: 科學(xué)技術(shù)出版社, 2009: 165-169.

[4] 周璞, 侯明. 特發(fā)性血小板減少性紫瘢的細(xì)胞免疫機(jī)制[J]. 2003, 24(9): 502-503.

[5] 壽黎紅, 張慧英, 潘月芬, 等. 特發(fā)性血小板減少性紫瘢患者外周血T細(xì)胞的殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體表達(dá)研究[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2010, 31(3): 188-189.

[6] 池肇春, 亓玉琴, 董全江. 幽門(mén)螺桿菌感染及其相關(guān)疾病的診斷與治療[M]. 北京: 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社, 2008: 265-266.

[7] Estrada-Gomez RA, Parra-Ortega l, Martinez-Barreda C, et al. Helicobacter pylori infection and thrombocytopenia: a single in stitution experience in Mexico[J]. Rev Invest Clin, 2007, 59(2): 112-115.

[8] Michel M, Cooper N, Jean C, et al. Does Helicobacter pylori initiate or perpetuate immune thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2004, 103(3): 890-895.

[9] How M, Peng J, shi Y, et al. Mycophenolate mofetil(MMF)for the treatment of steroid resistant idiopathic thrombocytopenic purpure[J]. Eur J Haematol, 2003, 70(5): 353-357.

[10] 任殿欽, 高紅, 李志春. 特發(fā)性血小板減少性紫?；颊咄庵苎蠹熬藓思?xì)胞數(shù)與預(yù)后的關(guān)系[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志, 2003, 11(2): 199-201.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組. 特發(fā)性血小板減少性紫?；颊咴\療建議[J]. 中華兒科雜志, 1998, 37(1): 50-51.

[12] 莊思齊主編. 兒科學(xué)[M]. 北京: 科學(xué)技術(shù)出版社, 2010: 616-618.

[13] Mowzak A, Theodoropoulon M, Gianakopoulos I, et al. Expression patterns of Th1 and Th2 cytokine genes in childhood idiopathic thrombocytopenic purpure（ITP）at prsentation and their modulation by intravenous immnoglobulin G （IVIG）tretment: their role in prognosis[J]. Blood, 2002, 100(5): 1774-1776.

[14] 趙曉飛, 萬(wàn)鼎銘, 劉少君, 等. 硫唑嘌呤治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫瘢療效觀察[J]. 中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué), 2009, 3(1): 107-108.

[15] Zaja F, Battista ML, Pirrotta MT, et al. Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Haematologica, 2008, 93(6): 930-932.

[16] 張敬宇, 楊琳. 環(huán)孢菌素A聯(lián)合小劑量潑尼松治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫瘢[J]. 醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2004, 27(17): 32-33.

[17] 姜杰玲, 趙永強(qiáng). 血小板生成素臨床研究[J]. 醫(yī)學(xué)研究通訊, 2001, 30(12): 28-31.

[18] 范輝, 朱宏麗, 李素霞, 等. 氨磷汀治療17例特發(fā)性血小板減少性紫瘢[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志, 2008, 16(1): 192-196.

[19] 陳純, 黃紹良, 方建培. 硫唑嘌呤、強(qiáng)的松和左旋咪唑聯(lián)合治療小兒難治性血小板減少性紫瘢[J]. 中國(guó)小兒血液, 2002, 7(3): 119-121.

[20] Neefjes VM, Heijboer H, Tamminga RY. H.pylori infection in childhood chronic immune thrombocytopenic purpura[J]. Haematologica, 2007, 92(4): 576-576.

[21] 李慧, 張晉林, 王曉東, 等. 高毒力株幽門(mén)螺桿菌感染慢性原發(fā)性免疫性血小板減少癥的關(guān)系及幽門(mén)螺桿菌根除的臨床療效[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2011, 32(3): 201-202.

[22] Ferrara Ml, Capozzil L, Russo R, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet count in children with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Hematology, 2009, 14(5): 282-283.

[23] 黃曉紅. 兒童急性特發(fā)性血小板減少性紫瘢不同的治療方案療效及預(yù)后因素研究[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥, 2010, 26(8): 21-23.

[24] 喬麗泮, 李樹(shù)萍, 賈萬(wàn)英, 等. 骨髓巨核細(xì)胞數(shù)對(duì)小兒特發(fā)性血小板減少性紫瘢預(yù)后的影響[J]. 天津醫(yī)學(xué), 2001, 29(2): 742-745.